Les 3-hydroxyoxindoles : de la synthèse du motif aux études vers les synthèses totales du TMC-95A et de l’azonazine

The 3-hydroxyoxindoles : from the motif synthesis to the studies towards total syntheses of TMC-95A and azonazine

• Auteur / Autrice : Ioulia Gorokhovik
• Direction : Jieping Zhu, Luc Neuville
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 05/12/2012
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2006-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....)
• Jury : Président / Présidente : David Aitken
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jieping Zhu, Luc Neuville, David Aitken, Nicolas Blanchard, Laurent Micouin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Blanchard, Laurent Micouin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés hétérocycliques

Cyclisation (chimie)

Synthèse totale

Mots clés libres

Synthèse totale

3-hydroxyoxindole

3-aminooxindole

3-spirooxindole

Friedel-Crafts

Cyclisation

Azonazine

TMC-95

Rhodium

Α-cétoanilide

Total synthesis

3-hydroxyoxindole

3-aminooxindole

3-spirooxindole

Friedel-Crafts

Cyclization

Azonazine

TMC-95A

Rhodium

Α-ketoanilide

Résumé

Le motif 3-hydroxyoxindole est présent dans de nombreuses molécules biologiquement actives, qu’elles soient d’origine naturelle ou synthétique. Dans le cadre de cette thèse nous nous sommes intéressés aux différents aspects de la chimie associée à ce motif. Dans un premier temps, nous avons développé une nouvelle méthodologie très générale donnant accès à cet hétérocycle. En effet, une réaction de Friedel-Crafts cyclisante promue par l’acide trifluoroacétique permet d’obtenir des 3-hydroxy, 3-amino et 3-spirooxindoles diversement substitués à partir de cétoanilides non préfonctionnalisés. Dans un deuxième temps, nous avons commencé l’étude vers la synthèse de l’azonazine, qui fait intervenir un intermédiaire 3-hydroxyoxindole. L’étape clé de cette synthèse est la réaction de Friedel-Crafts cyclisante, développée dans la première partie. Le 3-hydroxyoxindole intermédiaire a été obtenu avec un bon rendement, illustrant notre méthodologie. Finalement, nous avons poursuivi l’étude vers la synthèse du TMC-95A, qui contient le motif 3-hydroxyoxindole, initiée précédemment dans notre laboratoire. Nous avons développé la voie de synthèse permettant d’accéder à la partie Nord, 3-hydroxyoxindole hautement fonctionnalisé de la molécule. L’étape clé est la synthèse du motif 3-hydroxoxindole à partir d’une isatine par addition d’un acide alcénylboronique catalysée au rhodium(I).

The 3-hydroxyoxindole motif can be found in many biologically active compounds, natural or man-made. In the context of this work, we got interested in the different aspects of the chemistry associated with this motif. First, we developed a new and very general methodology to access this heterocycle. Indeed, a cyclizing reaction of Friedel-Crafts promoted by trifluoroacetic acid gave us access to variously substituted 3-hydroxy, 3-amino and 3-spirooxindoles from non prefunctionalized ketoanilides. Then, we started studies towards the synthesis of azonazine, which involves a 3-hydroxyoxindole intermediate.The key step of this synthesis is the cyclizing reaction of Friedel-Crafts developed in the first part. The 3-hydroxyoxindole intermediate was obtained with a good yield, thus illustrating our methodology. Finally, we continued the studies towards the synthesis of TMC-95A, which contains the 3-hydroxyoxindole motif. We developed the synthetic pathway enabling us to access the Northern part of the molecule, a highly functionalized 3-hydroxyoxindole. The key step is the synthesis of the 3-hydroxyoxindole from an isatin by a rhodium(I)-catalyzed addition of an alkenylboronic acid.