Rôle de la voie Wnt/β-Caténine ostéoblastique dans l'augmentation de la résorption osseuse induite par la surexpression de Runx2

Runx2 controls bone resorption through the regulation of the Wnt pathway in osteoblasts

• Auteur / Autrice : Coline Haxaire
• Direction : Valérie Geoffroy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : [Biologie ostéo-articulaire, biomécanique et biomatériaux]
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Voie de signalisation Wnt

Sous-unité alpha 1 du facteur CBF

Ostéoblastes

Ostéoclastes

Ostéoporose

Résumé

Runx2 est un facteur de transcription indispensable à la différenciation de l'ostéoblaste (Ob) et nécessaire au développement osseux. Chez la souris transgénique (TG), la surexpression de Runx2 spécifiquement dans l'Ob induit un phénotype ostéoporotique précoce et sévère avec apparition de fractures spontanées. Cette ostéoporose est la résultante d'une augmentation de la résorption couplée à un blocage de la différenciation ostéoblastique. Notre étude a eu pour but de déterminer si la voie Wnt/p-Caténine, très importante dans le développement du tissu osseux, était impliquée dans le mécanisme induisant l'ostéoporose chez la souris TG. En particulier nous avons cherché à mettre en évidence l'implication de Runx2 dans la régulation de la voie Wnt et son impact sur le phénotype osseux de la souris Runx2 et son contrôle. Nous avons mis en évidence que l'activité de la p-Caténine est régulée de façon dose-dépendante par l'expression de Runx2 in vitro et in vivo et que son activation peut restaurer l'activité de la P-Caténine et partiellement la différenciation de l'Ob Runx2. Nous avons aussi montré que la stimulation de la voie Wnt induit une restauration du phénotype trabéculaire osseux due à l'inhibition de la résorption osseuse suite à une augmentation de la synthèse d'ostéoprotégérine par l'Ob. En conclusion, alors qu'une restauration de la différenciation ostéoblastique était attendue, nous avons montré que la stimulation de la voie Wnt inhibe la différenciation ostéoclastique et donc la résorption osseuse induite par la surexpression de Runx2. Notre travail montre que la voie Wnt est un régulateur indirect de la résorption osseuse induite par Runx2 dans notre modèle.

Runx2 is a transcription factor essentiel for osteoblast differentiation and necessary for bone development. Moreover, transgenic mice overexpressing Runx2 specifically in osteoblast exhibit an early and severe osteoporosis associated with spontaneous fractures. Osteoporosis in mice overexpressing Runx2 is the result of an increased resorption coupled to a blocking of osteoblast differentiation. Our study was designed to determine whether the Wnt/p-Catenin, that is very important in the development of bone tissue, was involved in the mechanism inducing osteoporosis in mice overexpressing Runx2. In particular, we sought to highlight the involvement of Runx2 in the regulation of the Wnt and the impact of this pathway on the bone phenotype in mice overexpressing Runx2 and in their control. We have shown that the activity of p-Catenin is regulated in a dosé-dependent manner by expression of Runx2 in vitro and in vivo, and that stimulation of the Wnt pathway can restore the activity of p-Catenin and partially the differentiation of osteoblasts overexpressing Runx2. We also showed in vivo that stimulation of the Wnt pathway induces a restoration of trabecular bone phenotype. This restoration is due to inhibition of bone resorption with an increase in the synthesis of osteoprotegerin by osteoblasts. In conclusion, while a restoration of osteoblast differentiation was expected, we showed that stimulation of the Wnt signaling inhibits in vivo and in vitro osteoclast differentiation and thus bone resorption induced by overexpression of Runx2. Our work shows that the Wnt pathway is an indirect regulator of bone resorption induced by Runx2 in our model.