Inflammation et oncogenèse pancréatique : physiologie et physiopathologie

• Auteur / Autrice : Vinciane Rebours
• Direction : Anne Couvelard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Adénocarcinome mucineux

États précancéreux

méthodes

Dépistage précoce du cancer

Marqueurs biologiques tumoraux

Tumeurs du pancréas

génétique

Pancréatite chronique

Résumé

La pancréatite chronique est un facteur de risque d'adénocarcinome du pancréas. La relation entre inflammation et oncogenèse n'est que partiellement connue. Cependant le rôle des cellules étoilées du pancréas (PSC) et de l'hypoxie semble être l'élément déterminant dans ce processus. L'activation des PSC est à l'origine d'un remodelage de la matrice extra cellulaire et de modifications des relations intercellulaires. Leur activation régule l'expression de cytokines et de facteurs de croissance favorisant l'instauration de la fîbrose, la prolifération, la migration et l'invasion tumorale. Chez les patients atteints de pancréatite chronique, l'un des principaux challenges est le dépistage des lésions précancéreuses (PanIN et TIPMP), rendu difficile par les remaniements architecturaux. Malgré l'évolution des connaissances, du génome au protéome, les outils actuels ne permettent pas un dépistage efficace chez les patients à haut risque de cancer. Afin d'étudier la relation entre inflammation et oncogenèse pancréatique, nous avons utilisé trois approches complémentaires. Nous avons évalué la prévalence de PanIN au cours de phénomènes inflammatoires chroniques pancréatiques (pancréatite héréditaire) et mis en évidence des lésions précoces de dysplasie de haut grade chez près de 50% des patients. Nous avons développé un modèle de culture de coupes épaisses de pancréas normal humain et observé une activation précoce des PSC dans des conditions d'hypoxie. Enfin, nous avons identifié des biomarqueurs de dysplasie de haut grade (Ubiquitine et Thymosine-p4) des TIPMP par une approche d'imagerie par spectrométfie de masse et validé ces identifications dans du liquide de ponction.

Chronic pancreatitis is a well described risk factor of pancreatic adenocarcinoma. The link between chronic inflammation and oncogenesis is partially known. However, the role of pancreatic stellate cells (PSC) and hypoxia seems to be the key in the pathophysiological process. Their activation following pancreatic injury results in extracellular matrix remodeling and changes in cell/cell and epithelial cell/stroma relationship. It also regulates the expression of cytokines and growth factors and promotes fibrosis, cell proliferation and migration and tumor invasion. In patients with chronic pancreatitis, the detection of precancerous lesions (Pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) and Intraductal pancreatic mucinous neoplasrns (IPMN)), is made difficult by the pancreatic architectural modifications. Despite advances in knowledge of the genome to proteome of these lesions, tools do not allow effective screening in patients at high risk of pancreatic cancer. We proposed three approaches in order to assess the relationship between pancreatic inflammation and oncogenesis. Firstly, we assessed the prevalence of precancerous lesions (PanIN) in long standing pancreatic inflammation (hereditary pancreatitis) and found frequent early and severe PanIN lesions in the course of hereditary pancreatitis. Secondly, we developed a model of culture of thick sections of human normal pancreas and assessed an early activation of pancreatic stellate cells in hypoxic conditions. Finally, we identified specific biomarkers of high grade of dysplasia in precancerous lésions (IPMN) by mass spectrometry imagery. Identifications (Ubiquitin and Thymosin-p4) were validated on IPMN EUS FNA samples.