Rôle des récepteurs cytokiniques et de leur signalisation dans l'hématopoièse normale et pathologique : application aux leucémies aiguës lymphoblastiques et aux mastocytoses

Role of cytokine receptor and of their signalling in normal and pathological haematopoiesis : application to T-cell acute lymphoblastic leukaemia and to mastocytosis

• Auteur / Autrice : Ludovic Lhermitte
• Direction : Vahid Asnafi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mastocytes

Mutation

Leucémie-lymphome à cellules T de l'adulte

Facteur de croissance transformant bêta

Lymphopoïèse

Résumé

Les signaux issus du microenvironnement jouent un rôle déterminant dans l'hématopoïèse, et leur altération est retrouvée de manière récurrente dans les hémopathies. Ce travail de thèse a consisté à analyser les récepteurs de surface et leur signalisation dans l’hématopoïèse normale et pathologique, afin d'identifier des récepteurs susceptibles de présenter un intérêt diagnostique, pronostique ou thérapeutique. Dans une première partie, la lymphopoièse T normale et pathologique est abordée au travers de l'étude de la signalisation FLT3 et TGFbeta. La signalisation fonctionnelle, ectopique et oncogénique de FLT3 dans les LAL-T est rapportée, de même qu'un mécanisme de redondance entre récepteurs cytokiniques, suggérant l'intérêt de l'inhibition multicible dans cette pathologie. Le mécanisme de régulation post-traductionnelle de la protéine TAL1 dans les LAL-T est rapportée. L'étude est complétée par une cartographie phénotypique extensive de la différenciation T intrathymique physiologique. La seconde partie s'intéresse aux mastocytoses systémiques avec l'identification d'un précurseur mastocytaire circulant dans les mastocytoses systémiques de l'adulte, et d'un sous-groupe nosologique particulier de mauvais pronostique au sein des mastocytoses systémiques agressives de l'adulte, La compréhension des signaux cytokiniques en situations physiologique et pathologique permet de mieux appréhender la prise en charge diagnostique, la stratification des patients, et d'envisager de nouvelles pistes thérapeutiques.

Signals from the microenvironment play a critical role in hematopoiesis and their alteration is found recurrently In hematological malignancies. This PhD work consista of analysis of surface receptors and their signaling in normal and pathological hematopoiesis, to identify receptors that may be of interest for diagnosis, prognosis or therapeutic. First, the normal and pathological T lymphopoiesis is addressed through the study of the TGFbeta and FLT3 signaling. Effective, ectopic and oncogenic FLT3 signaling is reported in T-ALL, as well as a redundancy mechanism between cytokine receptors, suggesting the interest of the multitarget inhibition in this disease. The mechanism of post-translational régulation of protein TAU in T-ALL is reported. The study is supplemented by an extensive phenotypic mapping of normal intrathymic T~cell differentiation. The second part deals with systemic mastocytosis with the identification of a circulating mast cell precursor in systemic mastocytosis in adults, and of a subgroup of dismal prognosis in aggressive systemic mastocytosis in adults. Understanding of cytokine signals in physiological and pathological situations allow to better understand thé diagnostic management, patient stratification, and to consider new therapeutic approaches.