Thèse soutenue

Rôle du complexe de polarité Cde42/PAR dans la polarisation, l'apprêtement et la présentation de l'antigène par les lymphocytes B

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Auteur / Autrice : Anne Reversat
Direction : Ana-Maria Lennon-Duménil
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2012
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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L'activation des Lymphocytes B repose sur la reconnaissance spécifique de PAg par le BCR, présenté in vivo par d'autres APCs, et conduit à la formation d'une synapse immunologique qui permet Pinternalisation l'Ag et son apprêtement en peptides associés aux molécules du CMHII. Ces complexes CMHII-peptides sont ensuite présentés aux lymphocytes T auxiliaires CD4+. Cette étape permet l'activation et la différentiation des LB en cellules productrices d'anticorps de haute affinité. Cette thèse identifie Cdc42 et le complexe de polarité PAR comme étant des régulateurs essentiels de la polarisation du LB. C'est le premier travail qui démontre la réorientation du centre organisateur des microtubules (MTOC) et des lysosomes contenant le CMHII vers le site d'internalisation de l'Ag, et cette polarisation est essentielle pour la présenation de l'Ag aux lymphocytes T. La polarisation du MTOC vers le site d'interaction avec l'Ag dépend de la GTPase Cdc42, qui est activée sous l'engagement du BCR, et est essentielle à l'apprêtement et la présentation de l'antigène par les LB. Par ailleurs, nous montrons que de Cdc42 est essentielle à l'activation de la kinase aPKCÇ du complexe de polarité PAR en réponse à l'interaction BcR-Ag. L'inhibition de l'expression de Cdc42 ou de aPKCÇ induit un défaut de polarisation du MTOC et des lysosomes vers l'Ag qui conduit à une réduction de l'apprêtement de l'Ag. Enfin, cette thèse montre aussi que la sous-unité Par3 du complexe PAR se concentre à la synapse immunologique, où il agit de concert avec la dynéine pour permettre la polarisation du MTOC à a synapse qui est essentielle pour Pinternalisation de PAg et sa présentation aux lymphocytes T auxiliaires. Ces résultats indiquent que, dans les lymphocytes B, l'activation du BCR induit la réorganisation du cytosquelette de microtubules sous le contrôle de Cdc42 et PAR, et cette polarisation du MTOC est essentielle pour la convergence des vésicules du CMHII et de PAg qui permet l'apprêtement de la présentation de l'Ag.