Contribution de TRIM5α humain dans le contrôle de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1

Contribution pf human TRIM5alpha in the control of the infection by the human immunodeficiency virus type 1

• Auteur / Autrice : Emilie Battivelli
• Direction : Allan J. Hance
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Thérapeutiques biotechnologiques
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réplication virale

Protéines de transport

Cyclophiline A

métabolisme

Capside

Mutation

immunologie

VIH-1 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1)

Résumé

L'interaction de la capside (ÇA) du VIH-1 avec des protéines cellulaires influence l'infectivité virale. Ainsi, la ÇA lie la cyclophiline A (CypA) et interagit avec le facteur de restriction TRIMSalpha. Au cours de nos travaux, nous avons étudié plusieurs aspects des interactions de la ÇA avec ces protéines. Plusieurs isoformes de TRIM5 existent, dû à un épissage alternatif. Nous avons montré que TRIMSalpha ne représente que 50% des transcrits produits, identifié deux nouveaux isoformes qui ont un effet dominant négatif sur l'activité TRIMSalpha, et montré que leur niveau d'expression peut réduire l'activité de TRIMSalpha dans les cellules humaines. HuTRIMSalpha ne restreint que modestement la réplication des souches VIH-1 de laboratoire. Nous avons montré que des virus exprimant les séquences de ÇA issues d'isolats cliniques peuvent être plus sensibles à huTRIMSalpha, et que cette sensibilité est modulée par la CypA et les formes alléliques de huTRIMSalpha rencontrées. Nous avons montré que la sensibilité à huTRIMSalpha de souches cliniques était due à la présence de mutations d'échappement aux CTL dans des épitopes de la ÇA. L'étude des patients HLA-B57+ qui contrôlent ou pas la réplication virale et des patients non HLA-B57 a montré que les patients HLA-B57+ ont des virus plus sensibles à huTRIMSalpha, que la sensibilité à ce facteur corrèle avec la charge virale des patients et qu'une mutation dans un épitope CTL capsidique était un déterminant important de cette sensibilité. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que la pression exercée par TRIMSalpha ainsi que la sensibilité du VIH-1 à ce facteur sont des déterminants du contrôle ou non de la réplication virale.

The interaction of HIV-1 capsid (ÇA) with cellular proteins influence viral infectivity. The ÇA binds cyclophilin A (CypA) and interacts with the restriction factor TRIMSalpha. Our studies have evaluated several aspects of ÇA interaction with these cellular proteins. Numerous TRIM5 isoforms exist due to alternative splicing. We have demonstrated that TRIMSalpha represents only 50% of total TRIM5 transcripts and have identified two previously uncharacterized isoforms with dominant-negative activity against TRIMSalpha. We have shown that their physiological levels of expression can reduce the TRIMSalpha activity in human cells. HuTRIMSalpha exerts a modest inhibition on the replication of laboratory-adapted HIV-1 strains. We have shown that HIV-1 viruses carrying ÇA sequences from clinical isolates can be more sensitive to huTRIMSalpha and that this sensitivity can be modulated by CypA and the TRIMSalpha alleles expressed by the target cells. We showed that the increased sensitivity to huTRIMSalpha of some clinical strains is due to the presence of CTL escape mutations in capsid epitopes. A study with HLA-B57+ patients who spontaneously control or not the viral replication and HLA-B57 negative patients found that viruses from HLA-B57+ patients are more sensitive to huTRIMSalpha, that the sensitivity to this factor correlates with the plasma viral load of patients and that one CTL escape mutation in ÇA epitope is an important determinant of this sensitivity. Taken together, our results suggest that the immune pressure exerted by huTRIMSalpha and viral sensitivity to this restriction factor are determinants that influence the ability of the host to control viral replication.