Rôle de la furine dans la régulation de la matrice cartilagineuse : applications aux pathologies articulaires

Role of furine in the regulation of cartilage matrix in joint diseases

• Auteur / Autrice : Hilène Lin
• Direction : Martine Cohen-Solal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : [Biologie de l'os, des articulations et biomatériaux des tissus calcifiés]
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chondrocytes

Immunité cellulaire

Membrane synoviale

Activation des lymphocytes

Polyarthrite rhumatoïde

Furine

Cartilage

Résumé

La furine est une proprotéine convertase responsable de la maturation de nombreux substrats dont les métalloprotéases matricielles du cartilage. Afin de déterminer le rôle de la furine dans deux pathologies affectant les articulations, la polyarthrite rhumatoïde et l'arthrose, nous avons réalisé des études sur deux modèles de souris mimant ces pathologies. Dans un premier travail, nous avons montré que l'administration systémique de furine réduit l'arthrite murine par un mécanisme immun (restauration de la balance Thl/Th2, activation des cellules T régulatrices) dont la conséquence est une diminution du pannus synovial et de l'expression locale des métalloprotéases matricielles. La furine joue également un rôle important dans la chondrolyse de l'arthrose. Son injection systémique diminue le score arthrosique de souris soumises à une instabilité articulaire. Nous nous sommes intéressés à MMP-13, dont seule l'expression est diminuée, bien qu'elle n'en soit pas un substrat. La furine diminue l'expression de la MMP-13 de chondrocytes primaires murins in vitro selon un mécanisme indépendant de la maturation de cette MMP. En effet, la furine active l'expression de TGFß1 la voie des SMAD 2/3, ce qui inhibe l'expression du gène de la MMP-13. Nos perspectives sont de mieux définir les mécanismes d'action. Ces travaux confèrent un rôle prometteur de la furine comme future cible thérapeutique dans les pathologies de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrose.

Furin is a proprotein convertase responsible for the maturation of many substrates including matrix metalloproteinases of the cartilage. To determine the role of furin in two diseases affecting the joints, rheumatoid arthritis and osteoarthritis, we have conducted studies on two mice models mimicking these pathologies. In a first study, we showed that systemic administration of furin reduces murine arthritis by immune mechanism (restoring the Thl/Th2 balance, activation of regulatory T cells) whose consequence is a decrease of the pannus and the local expression of matrix metalloproteinases. Furin also plays an important role in chondrolysis of osteoarthritis. Its systemic injection decreases the score of arthritic mice subjected to joint instability. We are interested in MMP-13, wich the expression is reduced, although it is not a substrate of furin. Furin decreases the expression of MMP-13 in murine primary chondrocytes in vitro by a mechanism independent of the maturation of this MMP. Indeed, furin activates the expression of TGFpl and the pathway of SMAD 2/3, which inhibits the gene expression of MMP-13. Our prospects are to better define the mechanisms of action. These studies provide a promising role of furin as a future therapeutic target in diseases of rheumatoid arthritis and osteoarthritis.