Nouveaux gènes suppresseurs de tumeurs dans les leucémies aiguës lymphoblastiques T

New tumor suppressor genes in T-cell acute lymphoblastic leukemia

• Auteur / Autrice : Tiama El Chaar
• Direction : Jean Soulier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases Fondamentales de l'Oncogénèse
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ribonucléoprotéines nucléaires hétérogènes

Régulation de l'expression des gènes dans la leucémie

Gènes suppresseurs de tumeur

Délétion de gène

Leucémie-lymphome lymphoblastique à précurseurs B et T

Résumé

Les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée T (LAL-T) sont des proliférations malignes présentant les caractéristiques de précurseurs lymphoïdes thymiques bloqués dans leur différenciation. La mise en évidence et la caractérisation des remaniements/mutations somatiques du génome, permettant d'identifier des gènes dérégulés, constitue une étape majeure de l'identification des voies biologiques critiques des cellules tumorales. Dans ce travail nous avons utilisé des approches combinées d'analyses génomiques et fonctionnelles afin de démontrer le rôle de l'haplo-insuffisance combinée via une délétion interstitielle de deux gènes contigus localisés sur le chromosome 6ql4, SYNCR1P (codant pour une ribonucleoprotéine, hnRNP-Q) et SHNG5 (un gène hôte non codant hébergeant deux small nucleolar RNA, les snoRNAs U50 A et B). Ces deux gènes sont impliqués dans la maturation des ARN messagers et dans la régulation de la traduction des protéines, et ils sont spécifiquement perdus via les del(6q) dans un sous-type de LAL-T dit TAL-related, caractérisé par une expression aberrante du facteur de transcription oncogénique TAL1. Nous avons utilisé des modèles in vivo de cellules de souris Tal1tg/Lmo1tg/Notch1-ICNtransduit, et un modèle de xénogreffes de cellules leucémiques de patients SIL-TAL, pour montrer que l'inactivation combinée des deux gènes SYNCRIP et SHNG5 était associée à un gain de malignité. Notre étude apporte une preuve génétique et fonctionnelle pour un rôle de tumeur suppresseur par haplo-insuffisance combinée de deux gènes dans les leucémies aiguës lymphoblastiques T. Dans un travail mené en parallèle nous avons participé à l'identification d'un nouveau gène suppresseur de tumeur des LAL-T, le gène PTPN2. L'analyse par CGH array a révélé la présence d'une micro-délétion acquise située sur le chromosome 18pll dans 6% de cas de LAL-T, fortement associée au sous-type oncogénique des LAL-T corticale TLX1. L'inhibition du gène PTPN2 augmente la prolifération des cellules T ainsi que leur sensibilité aux cytokines. Par ailleurs PTPN2 est un régulateur négatif de la protéine tyrosine kinase oncogénique chimérique NUP214-ABL1. Cette étude génétique et fonctionnelle montre le rôle tumeur suppresseur du gène PTPN2 et suggère que les niveaux d'expressions de ce gène pourraient moduler la réponse au traitement dans les LAL-T.

T-cell acute lymphoblastic leukemia are malignancies derived from lymphoid thymic precursors arrested in their differentiation. Identification and characterization of somatic rearrangements/mutations of the genome is a major step for leukemogenesis mechanisms understanding and identification of the critical biological pathways of tumoral cells. We used a whole set of integrative genomics and functional approaches and identified the role of the combined haploinsufflciency of two contiguous genes at 6ql4, namely SYNCRIP (encoding hnRNP-Q) and SNHG5 (a non-protein-coding gene that hosts snoRNAs), both involved in mRNA maturation and protein translation. These genes were specifically deleted in a subtype of T-ALLs characterized by aberrant expression of the TAL1 transcription factor oncogene. In vivo knockdown models using Tal1tg/Lmo1tg/Notch1-ICNtransduced mouse cells, and xenograft of patient's SIL-TAL leukemic cells, showed that the combined silencing of both genes was associated to a gain of malignancy. Our study provides genetic and functional evidence for a tumor suppressor role of a combined haploinsufflciency of two genes at chromosome 6ql4. In a parallel work, we identified a novel genetic aberrations involved in the development of T-ALL, that is the biallelic deletion of the PTPN2 gene at 18p11. We found focal homozygous deletion of this gene using microarray-based comparative genomic hybridization and large scale expression analysis of a cohort of T-ALL. These cases were restricted to the TLX1 subtype and frequently associated to the fusion gene NUP214-ABL1 Functional experiments performed in Jan Cools' team at Leuven University showed a hyperactivation of the JAK/STAT pathways in these cases, with possible therapeutic targeting.