Analyse de la régulation des réarrangements précoces du TCRδ dans la lymphopoïèse normale et les anomalies oncogéniques associées dans les leucémies aiguës lymphoblatiques T

Study of early TCRdelta rearrangements regulation in normal lymphopoiesis and oncogenic abnormalities associated in T cell acute lymphoblastic leukemia

• Auteur / Autrice : Sandrine Le Noir
• Direction : Vahid Asnafi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sous-unité alpha 2 du facteur CBF

Recombinaison génétique

Leucémie-lymphome à cellules T de l'adulte

Lymphocytes T

Lymphopoïèse

Résumé

Le développement lymphoïde T est un processus thymique régulé où se mettent en place de manière successive les réarrangements des TCRs δ, γ, ß et α. Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont des proliférations malignes de blastes thymique immature. Leur oncogenèse se caractérise par des translocations chromosomiques TCR-oncogène aboutissant à l'activation d'oncogènes, notamment TLX1. Les LAL-T TLX1⁺ ou TLX3⁺ se caractérisent par un blocage de maturation au stade cortical, définit par des réarrangements complets du TCRß, mais sans réarrangement du TCRα. Nous montrons le recrutement des protéines TLX1/3, via ETS1, sur l'Eα ce qui a pour conséquence une répression de l'activité de l'Ea et donc du réarrangement du TCRα. L'inactivation de TLX1 induit une reprise de la différenciation T et une apoptose massive. L'étude des translocations TCR δ-oncogène sur 280 LAL-T a permis de pointer l'implication des segments Dδ2 et Dδ3. L'analyse physiologique de ce locus a permis de mettre en évidence un ordonnement des réarrangements précoces du TCR δ. RUNX1 est impliqué dans cet ordonement par sa fixation sur le Dδ2-23RSS et son interaction avec RAG1. Son inactivation dans des CD34+ de sang cordon a pour conséquence une absence totale de réarrangement Dδ2-Dδ3 suggérant le rôle majeur de RUNX1 dans l'ordonnement précoce des réarrangements du TCRδ. Ces résultats montrent que l'oncogenèse et l'ontogénie T sont étroitement liées et qu'ainsi le blocage du processus de maturation physiologique T est un élément central du processus oncogénique et soulignent le potentiel de l'étude des LAL-T pour une meilleure compréhension de l'ontogénie T et ouvrent des perspectives de thérapie ciblée.

T cell development is a regulated thymic process during which TCRs δ, γ, ß and a rearrangement occurs successively. T cell acute lymphoblastic leukaemias (T-ALL) are characterized by the proliferation of malignant T lymphoblasts arrested at early stages of maturation. T-ALL oncogenesis is characterised by TCR-oncogene chromosomal translocations resulting in oncogenes activation, notably TLX1. T-ALL TLX1+ or TLX3+ are characterised by a maturation blockage at cortical stage defined by a productive TCRδ rearrangement without any TCRa rearrangement. We showed TLX1/3 protein recruitment, via ETS1, on Ea which results in a repression of the Ea activity therefore no TCRa rearrangement. TLX1 inactivation leads to T cell redifferentiation and a massive apoptosis. Screening for TCRß and TCRa/δ translocations in 280 T-ALLs allowed us to point out the rôle of Dδ2 and Dδ3 segments of TCRδ. The physiological analysis of this locus allowed us to highlight that early TCRδ rearrangement are ordered. RUNX1 plays a role in this ordering due to its binding on Dδ2-23 RSS and its interaction with RAG1. RUNX1 inactivation in CD34+ umbilical cord blood results in a total lack of Dδ2-Dδ3 rearrangement which suggests the major role of RUNX1 in the early ordering of TCRδ rearrangement. This results show that the T cell oncogenesis and T cell ontogeny are closely linked. Thus, the physiological T cell maturation process blockage is a central element of the oncogenic process and underlines the potential of T-ALL study for a better understanding of the T ontogeny and show target therapy perspectives.