Rôle des ligands TNF, TWEAK, APRIL et BAFF et leurs récepteurs TNFR dans les cellules normales (kératinocytes) et tumorales (carcinome hépatocellulaire)

Role of TNF ligands, TWEAK, APRIL and BAFF and their receptors TNFR in normal and tumor cells

• Auteur / Autrice : Sanaâ Sabour Alaoui
• Direction : Armand Bensussan, Mustapha Lkhider
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et Pharmacologie Cutanée
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Psoriasis

Inflammation

Kératinocytes

Apoptose

Cathepsine B

Peau

Ligand TRAIL

Résumé

Au cours de ce travail de thèse, nous avons étudié l'expression, l'effet et les voies de signalisation de ces deux systèmes TWEAK/FN14 et APRIL, BAFF/BCMA, TACI et BAFFR dans la peau normale et pathologique puis dans le foie. Nous avons montré que TWEAK en se fixant sur son récepteur FN14 induit l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M et la translocation d'AIF de la mitochondrie vers le noyau, provoquant l'apoptose des keratinocytes d'une façon indépendante des caspases et de la cathepsin B. Nous avons montré que les récepteurs TACI et BCMA sont exprimés dans l'épiderme humain adulte en L’absence de BAFFR. APRIL et/ou BAFF se fixent sur BCMA déclenchent l'activation de la voie NF-kappaB et la production des protéines inflammatoires IL-6 et GM-CSF. La liaison d1 APRIL sur BCMA engendre un l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M et une diminution de la prolifération des cellules de carcinome hépatocellulaire. Ceci induit la phosphorylation de JNK et l'augmentation de la transcription des facteurs de transcriptions FOXO3 et GADD45. Nos données suggèrent que TWEAK/FN14 et APRIL, BAFF/BCMA, TACI, BAFFR pourraient éventuellement constituer des cibles, des marqueurs ou des outils intéressants dans la thérapie de certaines pathologies (inflammatoires, tumorales) dans différents tissus.

In this thesis, we studied the expression, the effect and the signaling pathways of these two Systems TWEAK/FN14 and APRIL, BAFF/BCMA, TACI and BAFFR in normal and pathological skin and in the liver. We have shown that TWEAK by binding to its receptor Fn 14 induces cell cycle arrestinG2/M phase and translocation of AIF from mitochondria to the nucleus, inducing apoptosis of keratinocytes. This apoptosis is caspase and cathepsin B independent. We showed that the receptors TACI and BCMA are expressed in adult human epidermis, while the receptor BAFFR is absent. APRIL and/or BAFF bind BCMA trigger the activation of NF-kappaB and production of inflammatory proteins IL-6 and GM-CSF. The binding of APRIL to BCMA induce a cell cycle arrest in G2/M phase and decrease cell proliferation of hepatocellular carcinoma. This induces the phosphorylation of JNK and increased transcription of transcription factors FOXO3 andGADD45. Our data suggest that TWEAK/FN14 and APRIL,BAFF / BCMA, TACI, BAFFR could potentially be targets, markers or interesting tools in the therapy of certain diseases (inflammatory tumor) in different tissues.