L'adiponectine, médiateur émergent de l'inflammation : régulation de la NADPH oxydase phagocytaire

Adiponectin, an emerging immune modulator : regulation of phagocytic NADPH oxidase

• Auteur / Autrice : Pia Chedid
• Direction : Jean-Claude Marie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Métabolisme, énergétique et régulations nutritionnelles
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Espèces réactives de l'oxygène

Granulocytes neutrophiles

Polyarthrite rhumatoïde

métabolisme

NADPH oxidase

Adiponectine

Résumé

La fonction microbicide des phagocytes repose sur la production de formes réactives de l'oxygène (FRO) par le complexe enzymatique NADPH oxydase. L'adiponectine AcrpSO est une adipokine retrouvée dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Elle présente des homologies de structure avec la protéine du complément C1q et le tumor necrosis factor-a (TNF-a). Une hyperactivation de la NADPH oxydase phagocytaire est impliquée dans les maladies inflammatoires articulaires. Notre but a été d'identifier l'effet d'AcrpSO et de gAcrp30 sur l'activité de la NADPH oxydase phagocytaire. Nos résultats montrent que gAcrpSQ (minoritaire dans la circulation) représente 25% de l'adiponectine totale dans le liquide synovial. GAcrpSO potentialise l'activation (agent primant) de la NADPH oxydase induite par le peptide bactérien N-formylé fMLF par une voie dépendante des mitogen-activatedprotein kinases (MAPK) p38 MAPK et ERK1/2. Ces kinases convergent pour phosphoryler la sous-unité régulatrice p47phox sur le résidu Ser345. En revanche, les formes entières oligomériques inhibent la production des FRO induite par le fMLF ainsi que le priming induit par gAcrp30 ou TNF-a. Acrp30 n'a pas d'effet sur la phosphorylation de p38 MAPK et ERK1/2 mais induit la phosphorylation de YAMP-activated protein kinase (AMPK), un régulateur négatif de la NADPH oxydase. Nos données établissent l'adiponectine comme un nouveau régulateur de la NADPH oxydase et suggèrent que l'équilibre entre les isoformes pro- et anti-inflammatoires de l'adiponectine participe à la physiopathologie de la PR.

The anti-microbial fonction of phagocytes is based on the production of reactive oxygene species (ROS) by the enzymatic complex NADPH oxidase. Adiponectin Acrp30 is an adipokine found in synovial fluids of rheumatoid arthritis (RA) patients. Adiponectin contains structural homologies with thé Clq complement protein and tumor necrosis factor-a (TNF-a). Hyperactivation of phagocytic NADPH oxidase is associated with inflammatory joint diseases. Our aim was to identify the effect of Acrp30 and gAcrp30 on phagocytic NADPH oxidase activity. Our results show that gAcrp30 (the minest form in the plasma), represents 25% of total adiponectin in synovial fluid. GAcrp30 potentiates (priming agent) NADPH oxidase activation induced by the bacterial N-formyl peptide flVILF via a mitogen-activated protein kinases (MAPK) p38 MAPK and ERKl/2-dependant pathway. These kinases converge to phosphorylate the regulatory sub-unit p47phox on residue Ser345. On the other hand, full length adiponectin oligomers inhibit fMLF-induced ROS production and gAcrp30 or TNF-a-induced priming of NADPH oxidase. Acrp30 has no effect on p38 MAPK and ERK1/2 phosphorylation but induces phosphorylation of AMP-activated protein kinase (AMPK), a negative regulator of NADPH oxidase. Our data establish adiponectin as a novel NADPH oxidase regulator and suggests that an imbalance between pro- and anti-inflammatory adiponectin isoforms participates in the pathophysiology of RA.