Study of antibodies anti-factor h in atypical hemolytic and uremic syndrome and in membranoproliferative glomerulonephritis

• Auteur / Autrice : Caroline Blanc
• Direction : Diane Damotte, Marie-Agnès Dragon-Durey
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Délétion de gène

Protéines inhibitrices de la fraction C3b du complément

Autoanticorps

immunologie

Facteur H du complément

Syndrome hémolytique et urémique

Résumé

Deux maladies rénales sont liées à une dérégulation du complément : le SHUa et la GNMP. La forme auto-immune du SHUa est liée à la présence d'auto-anticorps dirigés contre le Facteur H, également retrouvés dans des GNMP. La forme de SHUa-AI est caractérisée par la présence de complexes immuns circulants, une perturbation de la protection membranaire par le FH et de son interaction avec ses ligands protéiques, non retrouvées chez les patients atteints de GNMP. Les sites de liaison au FH sont différents, les anticorps associés au SHUa reconnaissent les régions N- et C-terminales tandis que les anticorps associés à une GNMP que la région N-terminale. Le déficit complet d'une protéine structurellement proche du FH (CFHR1) n'est associé qu'à la forme de SHUa-AI et pourrait jouer un rôle dans la génération et la pathogénicité des anticorps anti-FH. L'étude in silico des épitopes potentiellement présentés par HLA-A24 a révélé une possible cross-réactivité avec des protéines parasitaire, compatible avec l'étude clinico-biologique des patients atteints de SHUa-AI. Nos données suggèrent l'existence de mécanismes d'auto-immunisation liés à une perte de tolérance par deletion d'un gène et d'une réaction croisée avec une réponse anti-parasitaire chez ces patients atteints de SHUa. Dans la GNMP, les anticorps anti-FH sont fréquemment associés à un anticorps anti-C3 convertase ou à une immunoglobuline monoclonale révélant des mécanismes d'immunisation plus hétérogènes. Ces résultats permettent de mieux comprendre les différences physiopathologiques entre le SHUa et la GNMP, et pourraient révéler de nouveaux concepts généraux d'immunisation dans le cadre de maladies auto-immunes.

Dysregulation of the complement System is linked to two different renal diseases: aHUS and MPGN The autoimmune form of aHUS is due to generation of autoantibodies directed Factor H. Moreover, we have characterized anti-FH IgG in patients presenting with MPGN. AI-aHUS patients had increased levels of FH-containing immune complexes and perturbation of FH-dependent cell-protection, in contrast to MPGN patients. AI-aHUS associated antibodies bound both N-and C-terminal domains of FH, while in case of AI-MPGN they bound the FH N-terminal domain only. The homozygous deletion of Factor H related protein CFHR1 is strongly associated with AI-aHUS and may play a role in the underlying mechanisms of anti-FH autoantibodies generation and in their pathological role. An in silico prediction of the epitopes potentially presented by the HLA-A24 was conducted and revealed a high sequence similarity between FH-derived peptides and peptides of a parasitic origin, correlated with the analysis of the clinical and biological symptoms of the AI-aHUS. Taken together, these results suggested that the mechanisms underlying the auto-immunization are related to a loss of tolerance due to a deletion of a FH homologous gene and a cross-reactivity towards a parasite antigen in AI-aHUS. In MPGN, anti-FH antibodies are frequently associated to monoclonal gammopathy or with other autoantibodies, directed against and stabilizing the C3 convertase, therefore revealing more heterogeneous mechanisms of immunization. These results led to a better understanding of the pathophysiological differencies between aHUS and MPGN. They could also reveal new auto-immunization scenario in autoimmune diseases.