Récepteurs, cellules et mécanismes impliqués dans la thérapie anti-tumorale à base d'anticorps monoclonaux

Receptors, cells & mechanisms responsible for antibody-induced tumor therapy

• Auteur / Autrice : Marcello Albanesi
• Direction : Pierre Bruhns
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticorps monoclonaux

Neutrophiles

Récepteur Fc

Résumé

Les antigènes exprimés sur les cellules cancéreuses peuvent être ciblées par des anticorps monoclonaux thérapeutiques (mAbs) capables, d’induire une réduction de la masse tumorale. Dans la plupart des cas, la fixation des mAbs à la surface des cellules tumorales induit, par la portion Fc, le recrutement de cellules phagocytaires et cytotoxiques qui expriment des récepteurs pour la pour la portion Fc des IgG (RFc). Chez l’homme et chez la souris plusieurs RFcexistent et ont différentes fonctions et expression à la surface des cellules hématopoïétiques. En revanche, lequel parmi les multiples RFcest responsable pour l’activité thérapeutique des anticorps monoclonaux n’est pas connu, ni quelle population cellulaire qui les exprime est responsable de la destruction des cellules tumorales. Au cours de ma thèse j’ai développé deux modèles d’immunothérapie à base d’anticorps monoclonaux chez la souris : un modèle syngenique (Melanome B16) et un modèle xenogenique (Cancer du sein humain BT474). Dans ces modèles, l’injection de l’anticorps murin TA99 qui reconnaît la protéine gp75 exprimée par les cellules tumorales B16, d’une part, et l’injection de l’anticorps humanisé Trastuzumab qui reconnaît le récepteur HER2 exprimé par les cellules BT474, d’autre part, induit une réduction de la masse tumorale. En utilisant ces deux modèles j’ai identifié des récepteurs murins (RFcI/RFcIII) et humains (RFcI/RFcIIA) responsables de l’activité anti tumorale de ces anticorps. De plus, j’ai identifié les neutrophiles comme population cellulaire responsable de la destruction des cellules tumorales en présence des anticorps thérapeutiques

Monoclonal antibodies (mAbs) can be used to specifically target tumor cells over-expressing specific antigens. In most of the cases, the binding of the mAbs on the target antigen enables via the Fc portion of mAbs the recruitment of phagocytic and/or cytotoxic immune cells bearing receptors for the Fc portion of IgG (FcγR). Several FcRs exist that differ from each other for both their functional activity and expression pattern among immune cells. Moreover, numerous differences exist between mouse and human FcRs. However, which of the different FcγRs and which cell population is required for in vivo tumor regression following mAb therapy is not known. During my PhD, I have set up two mouse models of cancer mAb therapy: a syngenic (B16 melanoma) and a xenogenic model (BT474 human breast cancer). In the B16 melanoma model, an intravenous injection of B16 melanoma cells in wt mice leads to the development of lung metastases, whereas a subcutaneous injection leads to a solid tumor. A treatment with the mAb TA99 that targets the glycoprotein gp75 expressed on the B16 cells, results in a reduction of the tumor load. Likewise, the subcutaneous engraftment of BT474 human breast cancer cells in immunodeficient mice leads to a development of a solid tumor. Recurrent injections of the humanized mAb Trastuzumab, that targets the HER2 antigen expressed on the BT474 cells, leads to a reduction of the tumor load. Using these models I have identified the mouse (FcRI and FcRIII) and human (hFcRI and hFcRIIA) FcRs involved in mAb anti-tumor activity. Moreover I have identified neutrophils as cell population responsible for the anti-tumor effect of therapeutic mAbs