Effets de l'hyperaldostéronisme cardiaque sur les mécanismes impliqués dans le développement de l'hypertrophie et la fibrose dans le cœur hypertendu

Role of cardiac hyperaldosteronism on mechanisms implicated in hypertrophy and fibrosis in the hypertensive heart

• Auteur / Autrice : Feriel Azibani
• Direction : Claude Delcayre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cardiomégalie

Hypertension artérielle

Aldostérone

Résumé

L’hypertension artérielle (HTA) est l’une des causes de morbidité cardiovasculaire. Le rôle que joue l’aldostérone cardiaque dans les mécanismes impliqués dans le développement de l’hypertrophie et de la fibrose cardiaques induite par l’HTA, demeure encore mal compris. Pour ce faire, nous crée une souris doublement transgénique issue d’un croisement entre un mâle AS (qui surexprime l’aldostérone synthase dans le cardiomyocyte, avec une femelle RenTgKC (qui surexprime la rénine dans le foie entraînant une augmentation progressive de l’angiotensine II (Ang II) plasmatique, un excellent modèle d’HTA). La souris double-transgénique AS-Ren va nous permettre d’étudier les effets de l’aldostérone cardiaque lors du remodelage cardiaque induit par une HTA, ainsi que les intéractions entre l’aldostérone et l’Ang II. Avec un même niveau de pression artérielle que les souris Ren, les souris AS-Ren présentent une l'hypertrophie et une fibrose cardiaques plus importante que celles induites par l’HTA seule. Nos résultats démontrent pour la première fois que l’aldostérone via son récepteur minéralocorticoïde (RM) inhibe l’induction par l’HTA de l’ANP et de la ßMyHC via des mécanismes impliquant respectivement la voie cAMP-CREB et les miR-208. L’inhibition de l’ANP est responsable in fine de l’aggravation de l’hypertrophie. Concernant la fibrose, nous démontrons que l'effet profibrosant de l'aldostérone est principalement attribuable à l'inhibition précoce et soutenue des facteurs antifibrotiques (BNP, BMP4) suivie d’activation des mécanismes pro-inflammatoires, déséquilibrant la balance entre les facteurs profibrosants et les facteurs antifibrosants. L’ensemble de ces résultats permet de mieux comprendre les mécanismes d’action de l’aldostérone cardiaque, désigne de nouvelles cibles de l’aldostérone telles que les peptides natriurétiques et affirme l’effet bénéfique de l’antagonisme du RM dans le remodelage cardiaque induit par l’hypertension artérielle

Arterial hypertension (AH) is one of the major causes of the transition to heart failure. The role of aldosterone in cardiac mechanisms involved in the development of hypertrophy and cardiac fibrosis in AH remain poorly understood. To do this, we crossed a male AS (transgenic mice that overexpress aldosterone synthase in the cardiomyocyte, which leads to a 2 fold increase of cardiac aldosterone concentration) with a female RenTgKC (transgenic mice that overexpress renin in the liver that which induces a gradual increase in plasma Angiotensine II. These mice represent an excellent model of hypertension). Double-transgenic resulting mouse AS-Ren will thus allow us to study the cardiac effects of aldosterone in cardiac remodeling induced by hypertension, as well as the interactions between aldosterone and angiotensin 2 (Ang II). For the same level of blood pressure than Ren mice, AS-Ren mice have a worsening of hypertrophy and cardiac fibrosis induced by hypertension. Our results show for the first time that aldosterone via the mineralocorticoid receptor (RM) inhibits the induction by hypertension of ANP and ßMyHC expressions via a mechanistic pathway involving the cAMP-CREB and miR-208, respectively. Inhibition of ANP is ultimately responsible for the worsening of hypertrophy. With regard to fibrosis, we demonstrate that the profibrotic effect of aldosterone is mainly due to an early and sustained inhibition of antifibrotic factors (BNP, BMP4) followed by a proinflammatory activation, and thus worsening the imbalance between factors profibrotic and antifibrotic factors. All of these results permit to better understand the mechanisms of action of cardiac aldosterone, designate new aldosterone’s targets, such as natriuretic peptides and affirms the beneficial effect of RM antagonism in cardiac remodeling induced by hypertension