L'étude génétique d'hétérogénéité des neurones sérotoninergiques du raphé

Genetic study of the heterogeneity of raphe serotonergic neurons

• Auteur / Autrice : Vera Kiyasova
• Direction : Patricia Gaspar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurones sérotonergiques

Noyaux du raphé

Anxiété

Dépression

Facteurs de transcription

Résumé

Les pathologies anxio-dépressives sont les altérations psychiatriques les plus courantes, touchant tous les âges de a vie et tous les pays. Les systèmes sérotoninergiques sont une cible privilégiée des thérapies antidépressives et anxiolytiques. La totalité des neurones sérotoninergiques sont localisés dans le tronc cérébral au niveau des noyaux du raphé. Leur différenciation est contrôlée par le facteur de transcription - pet1. Il régule l’expression des gènes codant pour des protéines indispensables au phénotype sérotoninergique. En étudiant des souris déficientes pour le gène pet-1, j'ai pu mettre en évidence l’existence d’une sous-population de neurones sérotoninergiques, ciblant sélectivement les régions du cerveau impliquées dans le contrôle neurovégétatif. Ces neurones ont des projections très sélectives vers certains régions comme le noyau baso-lateral de l'amygdale et nuclei paraventriculaire de hypothalamus, et en évite d'autres comme l'hippocampe ou cortex. J'ai également montrée que ces neurones forment des synapses dans ces régions, suggérant une grande spécificité. Deuxièmement, j'ai pu identifier des molécules de guidage exprimées dans les sous-noyaux du raphé aux différents stades de développement. Je me suis focalisée sur les molécules de la famille des ephrines pour étudier la croissance et la sélectivité des afférences sérotoninergiques pour certaines cibles dans le cerveau antérieur. Mes études in vitro montrent que les axones serotoninergiques collapsent en présence d'ephrine A5. Les rôles des ephrines in vitro sont en cours d’analyse.

Serotonin (5-HT) is one of the major neurotransmitters in the central nervous system. It regulates many physiological functions. The alterations in 5-HT signaling may lead to depression, anxiety, obsessive compulsive disorders. A lot of drugs were developed to treat these diseases. Hence, it is of great importance to understand how 5-HT neurons develop, and how 5-HT circuitries are organized. 5-HT neurons maturation is controlled by several genes, leading to the activation of a common transcription factor gene -Pet1. Pet 1 invalidation in mice leads to 80% decrease in the number of 5-HT neurons. However, sub-population of neurons still acquire serotonergic phenotype in the Pet1-/- mice, revealing genetic heterogeneity within this subpopulation. In my thesis I analyzed the phenotype of Pet1-/-mice. I showed the existence of two morphologically and functionally unique subsets of 5-HT neurons in the mouse raphe nuclei. Pet1-dependant and pet1-resistant 5-HT neurons were different morphologically, including targeting of different brain areas and formation or not of synaptic junctions. I showed that the brain structures with preserved 5-HT innervation in Pet1-/- mice were implicated in control of autonomic and stress responses. Behaviorally, mice showed a lower innate anxiety in conflict tests and increased fear in aversive conditioning paradigms. In the second part of my thesis I discovered that Eph receptors and ephrin ligands are expressed in raphe serotonin neurons during development. I showed that high concentrations of ephrins provoked 5-HT axons collapse in vitro. In vivo phenotype needs to be determined.