Etude des causes génétiques et analyse fonctionnelle de mutations causales dans la cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène
Auteur / Autrice : | Estelle Gandjbakhch |
Direction : | Michel Komajda |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Physiologie et Physipathologie |
Date : | Soutenance en 2012 |
Etablissement(s) : | Paris 6 |
Mots clés
Résumé
La Cardiomyopathie Ventriculaire Droite Arythmogène est une pathologie héréditaire due dans 50% des cas à des mutations des gènes du desmosome cardiaque. La première partie du travail a porté sur la recherche de nouvelles causes génétiques via une approche gène candidat. Aucune mutation causale n’a été identifiée dans les séquences cibles de miRNA de PKP2 ou dans 5 autres gènes associés au desmosome. Des variants possiblement causaux de RYR2 ont été identifiés dans 9% des cas, deux semblant être des mutations causales. La seconde partie a porté sur la pathogénicité des variants faux-sens de PKP2. Nous n’avons pas observé d’anomalie de localisation de PKP2 ou d’autres protéines de jonction en rapport avec ces variants. La pathogénicité des variants situés dans l’exon 6 de PKP2 spécifique de l’isoforme longue PKP2b a été étudiée. Seule l’isoforme courte PKP2a est exprimée dans le cœur humain suggérant que ces variants, en l’absence d’expression cardiaque, ne sont pas causaux. Dans une troisième partie, des mutations de DSG2 situées dans le site de clivage du propeptide, associées à une atteinte cardiaque diffuse et sévère, ont été étudiées. Ces mutations entraînent un défaut de maturation de DSG2. Ces mutations n’abolissent pas les interactions homophiliques et extracellulaires de DSG2 mais nos résultats préliminaires suggèrent une diminution des interactions trans et une moindre incorporation dans les desmosomes. Aucun effet dominant-négatif direct sur la localisation des autres protéines de jonction ou sur la force d’adhésion intercellulaire n’a été observé. Une des hypothèses soulevée est que ces mutations favoriseraient l’internalisation et la dégradation de DSG2