Immunoregulation under IL-2 treatment and application to the treatment of autoimmune diseases

• Auteur / Autrice : Guillaume Churlaud
• Direction : David Klatzmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies immunitaires

Interleukine 2

Maladies autoimmunes

Résumé

Une rupture de la tolérance immunitaire peut conduire à l’émergence de maladies auto-immunes (MAI). Les MAI ont pour origine un déséquilibre entre les processus pro- et anti-inflammatoires. Dans le cadre des MAI, les lymphocytes T effecteurs (Teff) pathogéniques prépondérants ne sont plus efficacement régulés par les lymphocytes T régulateurs (Treg). Il existe donc un déséquilibre Teff/Treg, et son rétablissement par induction de Treg pourrait permettre de guérir certaines MAI. L’interleukine-2 (IL-2) est une cytokine favorisant l’activation et l’expansion des Treg. Le but de mon travail a consisté dans un premier temps à évaluer l’effet d’un traitement chronique par de faibles doses d’IL-2 sur la pathogénèse des MAI dont le diabète de type 1 (DT1) ainsi que l’impact d’un tel traitement sur la réponse immune effectrice lors d’infections, de vaccinations et du cancer. J’ai démontré lors de ce travail qu’un traitement chronique par IL-2 à faible dose est efficace pour prévenir le DT1. Ce traitement est par ailleurs sûr, et n’affecte pas l’efficacité de la réponse immune effectrice. La seconde partie de mon travail a consisté à optimiser le potentiel thérapeutique de l’IL-2 en étudiant la dynamique cellulaire des Treg dans le sang périphérique et différents organes lymphoïdes après administration de différentes posologies d’IL-2 (différentes doses, durées, voies d’administration). Ce travail a permis de mieux comprendre la pharmacodynamie de l’IL-2. Ensemble, ces résultats ouvrent la voie à une possible utilisation en chronique de l’IL-2 à faible dose pour le traitement de certaines MAI.

A breakdown in immunological tolerance can give rise to autoimmune diseases (AID). AID arise from imbalance between pro- and anti-inflammatory processes. In AID, pathogenic effector T cells (Teff) are not efficiently regulated by regulatory T cells (Tregs). Correction of the imbalance between Teff and Tregs by Tregs induction could allow to cure some AID. Interleukin-2 (IL-2) is a cytokine which support Tregs activation and expansion. The aim of my work consisted in a first part to assess the effects of a chronical low dose IL-2 treatement on the pathogenesis of AID including type 1 diabetes (T1D) as well as on effector immune responses to infection, vaccination and cancer. I demonstrated in this work that chronical low dose IL-2 treatment is efficient in the prevention of T1D, is safe, and does not affect useful effector immune responses. The second part of my work consisted in optimizing the therapeutic potential of IL-2 by assessing the Treg cells dynamics in peripheral blood and in lymphoid organs after different IL-2 doses, durations, frequency and time of administration, and routes of administrations. This work allowed a better understanding of IL-2 pharmacodynamics. Our results open the way for a possible clinical use of chronic low dose IL-2 treatement for AID.