Influenza infection dynamics : modeling and applications

• Auteur / Autrice : Laetitia Canini
• Direction : Fabrice Carrat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistiques et Biomathématiques
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Antiviraux

Inhibiteurs de la neuraminidase

Immunité

Influenzavirus

Résumé

L'objectif principal de cette thèse était de définir un ensemble d'outils méhodologiques pour décrire et étudier la dynamique de la grippe et les paramètres de l'hitsoire naturelle. La cinétique virale (VK) de la grippe est utilisé pour représenter l'infectiosité, qui est la capacité à transmettre l'infection, alors que l'histoire naturele est décrite par la dynamique des symptômes (SD). Nous avons développé un modèle de cinétique virale/dynamique des symptômes (VKSD) basé sur approche de population. Notre modèle prolonge des travaux précédents en incluant la réponse immunitaire innée et en apportant des estimations réalistes des paramètres de l'infection et de la maladie, en prenant en compte la variabilité interindividuelle. Le choix d'un protocole d'étude est crucial pour estimer précisement les paramètres du modèle. Dans ce but nous avons optimisé un ensemble de protocoles afin qu'ils soient économiques et faciles à mettre en place pour aider à la mise en place de futures études. Enfin, nous avons réalisé une étude in silico pour étudier les effets des inhibiteurs de neuraminidases sur l'infection grippale et la maladie ainsi que sur l'émergence de virus résistants. Nous avons exploré l'efficacité de l'oseltamivir pour différentes posologies, chez des sujets sains ou immunodéficients et pour différentes dates de début de traitement. Nous avons identifié les situations pour lesquelles le traitement entraîne un équilibre efficacité/faible émergence de virus résistant. Cette thèse souligne l'importance d'acquérir des connaissance sur la dynamique de l'infection grippale afin de faire face aux épidémies/pandémies et d'en atténuer l'impact

The main objective of this PhD was to define a set of methodological tools to describe and study the time course of influenza and its natural history parameters. The principal work was the development of a model to describe influenza infection and illness timeline. Influenza virus kinetics (VK) is used as a surrogate of infectiousness, while the natural history of influenza is described by symptom dynamics (SD). We developped an original virus kinetics/symptom dynamics (VKSD) model based on a population approach. Our approach extends previous works by including the innate response and providing realistic estimates of infection and illness parameters, taking into account the strong interindividual variability. The choice of the study design is crucial to accurately estimate the model parameters. For this purpose we performed an optimal design analysis to propose cost-effective and practical designs. A set of designs adapted to study influenza VK, innate immune response and/or SD was elaborated and could help design further studies on influenza viral kinetics with decreased discomfort and cost. Finally, we realised an in silico analysis studying the effect of neuraminidase inhibitors on influenza infection and illness and on resistance emergence. We explored oseltamivir efficacy through simulated pharmacokinetics for differents regimens, in immunocompetent or immunodeficient subjects. We identified the situations leading to a balance between efficacy and resistance emergence. This work point out the importance of learning as much as we can about dealing with influenza infection and mitigating its impact