BCG-thérapie et cancer de la vessie : la caractérisation et la modélisation de la réponse immune au BCG dans la vessie révèlent des stratégies pour l’amélioration de la réponse anti-tumorale

BCG immunotherapy for bladder cancer : characterization and modeling of the bladder immune response to BCG identify strategies for improving anti-tumor activity

• Auteur / Autrice : Claire Biot
• Direction : Matthew L. Albert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vessie -- Maladies

Immunothérapie

Vaccin BCG

Mots clés libres

Immunité adaptative

Résumé

L’instillation intravésicale de BCG comme traitement adjuvant du cancer de la vessie est l’un des seuls exemples efficaces d’immunothérapie utilisée en clinique, mais ses mécanismes d’action ne sont pas précisément définis. J’ai établi un modèle de souris pour étudier la dynamique de la réponse immune induite par l’administration intravésicale de BCG. Si une seule instillation est suffisante pour induire la dissémination du BCG dans les ganglions lymphatiques drainant la vessie et l’activation de lymphocytes T, des instillations répétées de BCG vivant sont nécessaires pour obtenir une robuste infiltration de lymphocytes T dans la vessie. Toutefois, l’immunisation préalable des souris par voie sous-cutanée conduit à un processus inflammatoire aigu accentué dès la première instillation, suggérant une réaction d’hypersensibilité de type retardé, et accélère le recrutement des lymphocytes T. Cela se traduit par l’amélioration considérable de la réponse anti-tumorale, et l’analyse de données cliniques révèle un avantage pour les patients ayant la signature d’une réponse immune au BCG avant traitement. Ainsi je suggère que l’immunisation parentérale par le BCG des patients négatifs pour le test tuberculinique, avant la thérapie intravésicale, pourrait améliorer la réponse au traitement. Par ailleurs, j’ai contribué à la construction et au paramétrage d’un modèle mathématique décrivant les interactions entre le BCG, le système immunitaire, la vessie et les cellules tumorales. Notre modèle souligne l’importance de la réponse immune adaptative pour l’extinction tumorale et contribue à prédire des paramètres cliniques optimaux pour la BCG thérapie.

Intravesical instillation of bacillus Calmette-Guérin (BCG) for bladder cancer is one of the few examples of successful immunotherapy in the clinic, though its precise mechanisms of action remain unclear. I established a mouse model to study the dynamics of the immune response following intravesical BCG. I demonstrated that BCG dissemination to bladder draining lymph nodes and T cell priming could occur following a single instillation; yet, repeated instillations with live BCG were necessary for a robust T cell infiltration in the bladder. Subcutaneous immunization with BCG prior to intravesical instillation overcame this requirement, triggering enhanced inflammation, suggestive of a delayed-type hypersensitivity reaction, and accelerating T cell entry into the bladder. Such findings translated into an improved anti-tumor response in mice that were subcutaneously immunized with BCG prior to intravesical treatment of an orthotopic tumor, while analysis of clinical data showed that patients with pre-existing immunity to BCG had significantly longer recurrence-free survival. I also contributed to construct and parameterize a mathematical model describing the interactions between BCG, the immune system, bladder mucosa and tumor cells. The model suggested a requirement for the adaptive immune response to achieve tumor extinction rates similar to the clinic, and helped predict optimal clinical parameters for BCG therapy. Together these data provide new insights into a long-standing clinically effective immunotherapy and predict strategies that may improve patient management, such as the parenteral exposure of patients without immune signature to BCG prior to intravesical therapy.