Régulation de la quiescence et de la migration des lymphocytes T par Fam65b, une nouvelle cible transcriptionnelle de FOX01

Regulation of quiescence and migration of T lymphocytes by Fam65b, a new transcriptional target of F0X01

• Auteur / Autrice : Quitterie Largeteau
• Direction : Marianne Mangeney
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 22/11/2012
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biochimie, biothérapies, biologie moléculaire, infectiologie (Paris ; 2009-2013)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin
• Jury : Président / Présidente : Marc Delpech
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marianne Mangeney, Marc Delpech, Jacqueline Marvel, Marcel Deckert, Yann Kerdiles
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jacqueline Marvel, Marcel Deckert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T

Réponse immunitaire

Lymphocytes -- Immunologie

Mots clés libres

Quiescence

Migration

Lymphocytes

FoxO1

RhoA

Fam65b

Résumé

Les lymphocytes T (LT) perçoivent et intègrent en permanence des signaux solubles et cellulaires, conditionnant leur comportement et leur devenir. A l’état de repos, les propriétés des LT s’appuient sur un réseau moléculaire caractéristique, au sein duquel les facteurs de transcription FoxOs jouent un rôle majeur. En effet, ces derniers sont impliqués dans le maintien de la quiescence et de la capacité circulatoire des LT, de par le profil transcriptionnel qu’ils induisent. Nous avons identifié Fam65b comme une nouvelle cible transcriptionnelle de FOXO1. D’un point de vue fonctionnel, nous avons démontré que Fam65b régule négativement le seuil de prolifération des LT en réponse à une stimulation du récepteur à l’antigène (TCR) ou du récepteur aux chimiokines CCR7. In vivo, dans un modèle de souris transgénique pour le TCR, ces caractéristiques fonctionnelles se traduisent par une réponse secondaire plus efficace en absence de Fam65b. Physiologiquement, la moindre expression de Fam65b que nous avons observé dans les LT mémoires par comparaison aux LT naïfs corrèle avec leur plus grande réactivité. L’ensemble de ces résultats suggère que Fam65b pourrait être un marqueur fonctionnel des LT mémoires. Enfin, nous avons pu démontrer que les effets fonctionnels de Fam65b résultent d’une inhibition de l’activité de RhoA.Fam65b est donc un régulateur de la quiescence et de la migration des LT. De par son rôle de régulateur de l’activité de RhoA, Fam65b constitue un nouveau lien fonctionnel entre deux familles majeures, contrôlant la physiologie des LT : les Rho-GTPases et les FoxOs.

T cells continually sense numerous soluble and cellular signals, which determine their behavior and differentiation pattern. At the steady state, lymphocytes properties rely on a specific network, in which FoxOs transcription factors play a central role. Indeed, FoxOs-induced transcriptome is involved in the maintenance of T cell quiescence and circulation.We identified a new transcriptional target of FoxO1 named Fam65b. We show that Fam65b acts as a brake on T lymphocyte activation downstream of the T cell receptor. Functionally, we demonstrate that Fam65b negatively regulates the threshold of T cell activation downstream of TCR or CCR7 stimulation. These characteristics allow a more efficient secondary response as Fam65b expression is inhibited. Physiologically, the lower expression of Fam65b in memory T cells compared to naïve T cells takes part in their enhanced reactivity. This suggests that Fam65b could be a functional marker of memory T cells. Finally, we demonstrated that the role of Fam65b is mediated by an inhibition of RhoA activity. Therefore, Fam65b is a regulator of T cell quiescence and migration. Because he regulates the activity of RhoA, Fam65b constitutes a functional link between two major families of proteins which control T cell physiology: Rho GTPases and FoxOs.