Optimisation d’un vaccin thérapeutique contre les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées au virus de papilloma humain (HPV) : Mise en évidence du rôle de la compartimentalisation de la réponse immunitaire antitumorale

Optimization of a therapeutic vaccine against the tumors in the upper aerodigestive tract of human papilloma virus ( HPV) : revealing of the role of the compartimentalisation of the antitumoral immunizing answer

• Auteur / Autrice : Federico Sandoval
• Direction : Eric Tartour
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 02/07/2012
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Génétique, cellulaire, immunologie, infectiologie et développement (Paris ; ....-2013)
• Jury : Président / Présidente : Peter Van Endert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Tartour, Peter Van Endert, Anne Hosmalin, Bertrand Dubois, Sebastian Amigorena
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Hosmalin, Bertrand Dubois

Mots clés

Mots clés contrôlés

Voies aéro-digestives supérieures

Papillomavirus

Vaccins anticancéreux

Mots clés libres

Vaccin thérapeutique

Papilloma humain (HPV)

Compartimentalisation

Voies aérodigestives supérieures

Résumé

De récents essais cliniques ont montré les bénéfices thérapeutiques des nouvelles immunothérapies (Sipoleucel T pour le cancer de la prostate…). Mais jusqu’ici la majorité des essais cliniques de vaccins contre le cancer n’ont montré que de faibles effets sur les patients, ce qui contraste avec les résultats obtenus dans les modèles pré cliniques. Ceux-ci, comprennent la greffe sous cutanée de cellules tumorales ce qui ne mime pas la vrai localisation anatomique de la lésion tumorale. De plus, dans la plupart des cas les vaccins anti-cancéreux sont administrés par voie systémique et induisent une réponse antitumorale avec un effet thérapeutique au niveau du compartiment systémique. La réponse antitumorale induite par ces vaccins au niveau du microenvironnement tumoral et ses effets antitumoraux sur des modèles orthotopiques n’ont jamais été décrits sur des modèles pré cliniques. Comme la majorité des tumeurs humaines se développe dans des localisations muqueuses, nous avons étudié l’effet de la voie d’immunisation dans l’induction des réponses antitumorales au niveau du site anatomique de la tumeur en comparant l’induction de LT CD8+ spécifiques de l’antigène tumoral après une vaccination par voie systémique (intramusculaire) ou muqueuse (intranasale). Cette stratégie de vaccination repose sur l’utilisation d’un vecteur non réplicatif qui cible les antigènes in vivo aux cellules dendritiques et qui a été développé au sein de notre unité. Il s’agit de la sous unité B de la toxine de Shiga (STxB) associée à un antigène tumoral (protéine E7 de l’HPV16) nous avons également analysé l’effet antitumoral de cette vaccination sur deux modèles de tumeurs orthotopiques à localisations ORL et pulmonaires exprimant l’antigène E7. Nous avons montré que la vaccination i.n. induisait une plus forte réponse LT-CD8+ spécifique et des effets antitumoraux au niveau des localisations muqueuses que la vaccination par voie systémique, et que cette immunisation par voie i.n. induisait un phénotype particulier sur ces LT-CD8+ spécifiques et en particulier une augmentation de l’expression des intégrines CD103 et CD49a en opposition à la voie systémique. L’inhibition de CD49a réduit l’effet thérapeutique de la vaccination par voie i.n. et le nombre de LT-CD8+ infiltrant les tumeurs orthotopiques. Nos résultats montrent que la réponse LT-CD8+ systémique ne sert pas comme marqueur prédictif de la qualité de la réponse immunitaire antitumorale au niveau local. Nos observations mettent en évidence l’existence d’une compartimentalisation de la réponse muqueuse antitumorale, une découverte capitale pour le développement rationnel des vaccins anti cancer

Recent clinical trials have shown the therapeutic benefits of new promising immunotherapies (Sipoleucel T for prostate cancer, Ipilimumab in melanoma…). But by far, the majority of cancer vaccine clinical trials have shown modest clinical effects on cancer patients, contrasting with results found in preclinical models. Those preclinical models of cancer rely on subcutaneous grafts of tumor cells which do not mimic the true anatomic location of tumor lesions. In addition, in most cases cancer vaccines are administrated by systemic route, eliciting systemic antitumor responses and therapeutic effects. The antitumor response elicited by those vaccine strategies at the local environment of tumor location and their antitumor effect on orthotopic tumor models has not yet been addressed in preclinical cancer models. Since the majority of human tumors develop at mucosal surfaces, we addressed the question of the effect of the immunization route in the induction of local mucosal antitumor CD8+T cell responses by comparing a systemic intramuscular (i.m.) and intranasal (i.n.) route of administration of cancer vaccine. This vaccine consists of a non-replicative vaccine strategy that targets tumor antigen in vivo to dendritic cells developed at our laboratory and composed of the B subunit of the Shiga toxin (STxB) associated to a tumor antigen (E7 protein of HPV16). We also analyzed the antitumor effect of these vaccinations on two mucosal orthotopic tumor models of head and neck and lung cancer expressing the E7 antigen. We found that intranasal vaccination induced stronger specific CD8+T cell responses and antitumor effects at mucosal sites than systemic immunization, and, that mucosal vaccination induced a mucosal imprinting phenotype on mucosal derived antigen specific T cells as they expressed the mucosal integrins CD103 and CD49a, as opposed to systemic specific CD8+T cells or tumor infiltrating T cells in subcutaneous tumors. Inhibition of CD49a reduced the antitumor efficacy of the nasal vaccine and the number of tumor infiltrating CD8+T cells on orthotopic mucosal tumors. Our results showed that systemic antigen-specific T cell responses as typically assessed did not predict the quality of local mucosal immune response. Our observations provide direct evidence for the compartmentalization of mucosal tumor immunity, a critical finding for the rational design of better cancer vaccines