Citrulline et métabolisme des polyamines : quelle place pour la N-carbamoylputrescine?

Citrulline and polyamine metabolism : what role for N-carbamoylputrescine ?

• Auteur / Autrice : David Ramani
• Direction : Jean-Pascal de Bandt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Nutrition
• Date : Soutenance le 28/11/2012
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, environnement (Paris ; 2010-2013)
• Jury : Président / Présidente : Luc A. Cynober
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Pascal de Bandt, Luc A. Cynober, François Blachier, Patrick Brachet, Christiane Garbay, Dominique Darmaun
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : François Blachier, Patrick Brachet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Citrulline

Métabolisme

Polyamines

Mots clés libres

N-Carbamoylputrescine

Polyamines

Citrulline

Metabolisme

Résumé

La citrulline est un acide aminé dont les propriétés anaboliques n’ont été mises en évidence que très récemment. Ces propriétés pourraient relever en particulier de son rôle de précurseur direct de l’arginine. L’arginine est un acide aminé central du métabolisme des mammifères, notamment comme précurseur de nombreuses molécules exerçant des fonctions physiologiques essentielles, en particulier les polyamines, que ce soit les polyamines « classiques » putrescine, spermidine et spermine, dérivés de décarboxylation de l’ornithine impliquées entre autres dans la prolifération cellulaire, ou l’agmatine, dérivé de la décarboxylation de l’arginine. Toutefois, les interactions métaboliques entre citrulline et polyamines restent encore peu connues. Le but de ce travail a été d’explorer le lien métabolique entre citrulline et polyamines, selon deux démarches distinctes.La première a été d’évaluer l’influence d’une complémentation prolongée (3 mois) en citrulline sur le métabolisme tissulaire des polyamines « classiques » chez le rat âgé. La citrulline n’affecte que de manière modérée le métabolisme des polyamines, principalement en corrigeant les altérations liées au vieillissement.La seconde, par analogie avec la putrescine et l’agmatine, a exploré l’implication du dérivé décarboxylé de la citrulline, la N-carbamoyl-putrescine (NCP) dans le métabolisme des mammifères après avoir mis au point une technique de dosage de celle-ci dans les milieux biologiques. Nous n’avons pas pu mettre en évidence la présence de NCP dans des tissus de rats ayant reçu de la citrulline par voie orale ou par voie parentérale suggèrant soit une absence de synthèse soit un métabolisme extrêmement rapide de la NCP. Par ailleurs, la NCP administrée par voie orale à des doses de 5 et 50 mg/kg/j ne semble pas induire de toxicité ni d’effets biologiques majeurs mais la démonstration de son absorption digestive reste à faire. Cependant, la NCP exerce quelques effets modérés sur le métabolisme des acides aminés et des polyamines, l’évaluation de doses plus élevées ou l’administration par voie parentérale permettrait de confirmer ces observations.

The anabolic properties of the amino acid citrulline have only been recently demonstrated. These properties may result at least in part from its role as an arginine precursor. Arginine plays a central role in mammalian amino acid metabolism, notably as the precusor of many molecules involved in essential physiological functions, such as polyamines either “classical” ones, namely putrescine, spermidine, and spermine, derived from ornithine decarboxylation and notably involved in cell proliferation, or more recently-discovered molecules such as agmatine, the decarboxylation derivative of arginine. Metabolic interactions between citrulline and polyamines are still mostly unknown.The aim of this work was to explore the metabolic link between citrulline and polyamines using two different strategies.First, the influence of a long term citrulline supplementation on tissue “classical” polyamine metabolism in aged rats has been evaluated. Polyamine metabolism is only moderately affected by citrulline supplementation, mostly correcting aging-related alterations.Second, by analogy with putrescine and agmatine, the involvement of the decarboxylated derivative of citrulline, N-carbamoyl putrescine (NCP), in mammalian metabolism was investigated after having developped an HPLC assay for the determination of NCP in biological media. We have not been able to demonstrate the presence of NCP in tissues of rats having received citrulline orally or parenterally suggesting either a lack of synthesis or an extremely rapid metabolism of NCP. In addition, oral administration of NCP 5 or 50 mg/kg/d did not appear to induce toxicity or major biological effects but the demonstration of its gastrointestinal absorption remains to be done. However, NCP has some moderate effects on amino acid and polyamine metabolism. The evaluation of higher doses of NCP or of its parenteral administration is required to confirm these observations.