Implication des récepteurs de l'immunité innée dans l'activation des lymphocytes T CD8+ et dans la fonction immunostimulante des miARNs. Application au diabète auto-immun

• Auteur / Autrice : Nolwenn Fichou
• Direction : Jean-Marie Bach, Catherine Ibisch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, santé - Immunologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Nantes, Ecole nationale vétérinaire
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Bertho, François Davodeau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bernard Bonnotte, Fabrice Laurent

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système immunitaire

Lymphocytes T

Auto-immunité

Résumé

Le système immunitaire possède la capacité de reconnaître des motifs microbiens, les Pathogen-Associated Molecular Pattern (PAMPs) à travers des récepteurs, les Pathogen Recognition Receptors (PRRs), exprimés dans les cellules de l’immunité innée. Les PRRs regroupent trois grandes familles de récepteurs : les Toll-Like Receptors (TLRs), les NOD-Like Receptors (NLRs) et les RIG-I-Like Receptors (RLRs). Suivant leur localisation, ils détectent différentes catégories de PAMPs et permettent d’activer la première ligne de défense de l’organisme. Certains PRRs reconnaissent aussi des éléments signant des dommages cellulaires d’origine non-infectieuse, les Danger-Associated Molecular Pattern (DAMPs). Cependant, les PRRs peuvent aussi jouer un rôle dans le développement de maladies auto-immunes telles que le diabète auto-immun, dit de type 1 (T1D), en agissant sur la balance tolérance/auto-immunité. Dans des études récentes, des acides ribonucléiques (ARNs) endogènes, de petite taille et proches des ARNs viraux, les miARNs (micro-ARNs) ont été découverts. Ces ARNs endogènes pourraient aussi activer des PRRs et jouer un rôle dans la régulation ou la stimulation de la réponse immunitaire et l’auto-immunité. Les TLRs sont les PRRs les plus documentés. En plus de leur action sur l’immunité innée, ils ont la capacité d’orienter l’immunité adaptative et contribuent à la mise en place de la réponse immune spécifique vis-à-vis d’antigènes exprimés par un pathogène. Ils peuvent aussi agir directement sur les cellules de l’immunité adaptative, comme les lymphocytes T. Quelques études seulement ont fait état d’une modulation de l’expansion et de la fonction de ces lymphocytes par stimulation directe de leurs TLRs. Leur activation spécifique implique la détection par leur récepteur T (TCR) de peptides dérivés d’un antigène et présentés par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Ils ont aussi la capacité de reconnaître des peptides antigèniques provenant du soi, les impliquant dans certaines maladies auto-immunes comme le T1D au cours duquel ils participent activement et spécifiquement à la destruction des cellules bêta des îlots pancréatiques sécrétant l’insuline. Dans une première partie expérimentale, nous avons déterminé l’expression des NLRs et RLRs dans les lymphocytes T CD8+ en fonction de leur état d’activation. Par l’utilisation de ligands spécifiques de ces récepteurs (Tri-DAP, 5’ppp-dsRNA), nous avons étudié leurs effets sur la modulation de l’activation des lymphocytes T CD8+ naïfs. Aucun effet notable de ces ligands n’a pu être observé sur les différentes fonctions du lymphocyte T CD8+ naïf testées. Nous avons recherché une implication essentielle de l’expression de ces récepteurs dans le T1D de la souris NOD. Dans une deuxième partie, nous avons donc étudié le rôle immunostimulant potentiel d’un analogue d’un miARN du soi, le miARN29b. Nous avons notamment pu mettre en évidence un rôle tolérogène de ce miARN dans le transfert du T1D dans le modèle murin RIP-HA.