GPR30/GPER, récepteur aux estrogènes couplé aux protéines G : un nouvel acteur dans la carcinogenèse germinale testiculaire, impliqué dans l'action des perturbateurs endocriniens environnementaux ?

Ls G protein coupled estrogen receptor (GPER/GPR30) involved in testicular carcinogenesis and endocrine disruption by estrogenic chemical compounds ?

• Auteur / Autrice : Nicolas Chevalier
• Direction : Patrick Fénichel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bisphénol A

Estrogènes

Séminome

Cellules germinales

Cancer

Testicule

Résumé

Le cancer germinal testiculaire (CGT), cancer le plus fréquent de l’homme jeune, a vu son incidence tripler en cinquante ans. Sa physiopathologie demeure inconnue mais des données épidémiologiques suggèrent le rôle d’une exposition foetale ou périnatale à des perturbateurs endocriniens environnementaux (PEE) à activité estrogénique, associés à des facteurs de prédisposition génétique. Grâce à la lignée séminomateuse humaine (JKT-1), l’estrogéno-dépendance du CGT a été mise en évidence par l’équipe d’accueil en décrivant sur la prolifération des cellules germinales malignes : une voie génomique et mitochondriale via le récepteur classique ER béta exerçant un rôle suppresseur tumoral; et une voie non génomique, via un récepteur membranaire couplé aux protéines G, exerçant un rôle promoteur tumoral. Nous avons pu identifier (antagoniste, siRNA) que ce récepteur membranaire était GPR30/GPER. Localisé à la membrane plasmique dans notre modèle, il est capable de lier, avec une forte affinité, le bisphénol A, un PEE à activité estrogénique, et d’induire la prolifération des cellules séminomateuses humaines. Nous avons pu mettre en évidence que GPR30/GPER est exprimé par les cellules germinales humaines adultes normales et qu’il était surexprimé dans les cellules séminomateuses JKT-1. Cette surexpression a été confirmée dans une collection tumorale multicentrique de séminomes et reliée à deux polymorphismes spécifiques situés dans la région promotrice de GPR30/GPER, qui pourraient constituer un facteur de susceptibilité génétique de CGT, à rechercher chez des patients à haut risque de développer de telles tumeurs. Ces résultats nous amènent à formuler l’hypothèse qu’une surexpression de GPR30/GPER par polymorphismes (et/ou modification épigénétique), associée à l’extinction d’ER béta par modification épigénétique, pourrait être impliquée dans l’action des PEE sur le contrôle de la prolifération germinale maligne et/ou la carcinogenèse testiculaire.

Testicular germ cell tumours (TGCT) are the most frequent cancer of young men with an increasing incidence all over the world since fifty years. Pathogenesis remains unknown but fetal or perinatal exposure to environmental endocrine disruptor compounds (EDC) with estrogenic affinity, together with genetic susceptibility, have been suggested. Using the JKT-1 cell line, which is derived from a human testicular seminoma, the lab has previously shown that estrogens are involved in human seminoma cell proliferation in vitro through two signalling pathways: the one through nuclear and mitochondrial ER beta, which acts as a tumoural suppressor; the other one through a membrane G protein coupled receptor (GPCR), with a proliferative effect. Using selective antagonist and siRNA, we identified this GPCR as GPR30/GPER, a widely conserved orphan GPCR, which is located at the cell membrane in JKT-1 cells. Bisphenol A, an estrogenic EDC, induces JKT-1 cells proliferation in vitro through GPR30/GPER. GPR30/GPER is expressed both in normal adult and tumoural human germ cells, and selectively overexpressed in seminoma tumours. We demonstrated that this overexpression is associated with two polymorphisms, which are located in the 5’ regulatory region of GPR30/GPER gene. Thus, overexpression of GPR30/GPER due to genetic polymorphisms is involved in testicular carcinogenesis and could be a genetic susceptibility factor of TGCT, which might be screened in high-risk TGCT patients. Both overexpression of GPR30/GPER by genetic polymorphisms (and/or epigenetic modifications) and silencing of ER beta by hypermethylation could also participate in the effects of EDC during the control of malignant germ cell proliferation and/or testicular carcinogenesis.