Caractérisation de la mort indépendante des caspases : mécanismes et importance physiologique dans le développement des lymphocytes T
Auteur / Autrice : | Marie Jacquin |
Direction : | Jean-Ehrland Ricci |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Interactions moléculaires et cellulaires |
Date : | Soutenance en 2012 |
Etablissement(s) : | Nice |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....) |
Mots clés
Résumé
Mon projet s’attache à caractériser l’importance d’un nouveau mécanisme de mort cellulaire qualifiée de « mort indépendante des caspases » (notée CICD) survenant en l’absence d’activation de caspases, en réponse à un stimulus induisant de l’apoptose. Notre équipe a montré que la GAPDH, une enzyme de la glycolyse, est capable d’inhiber ce type de mort. La première partie de mon travail de thèse a été d’analyser la signalisation induite par la GAPDH. Nous avons démontré que la protection induite par la GAPDH envers la CICD était dépendante de la capacité de cette enzyme à stabiliser la forme active d’Akt par une interaction limitant sa déphosphorylation. L’activation d’Akt entraîne une augmentation de la phosphorylation de FoxO ce qui diminue l’expression de Bcl-6 et conduit à la surexpression de Bcl-xL. Cette surexpression est capable de protéger une partie des mitochondries de la perméabilisation. La deuxième partie de mon travail a été de mettre en évidence l’importance de la CICD in vivo. Pour cela nous avons généré des souris transgéniques surexprimant la GAPDH dans le compartiment T. Ces souris présentent des défauts dans le développement du système immunitaire : une accumulation de lymphocytes T dans le thymus, une splénomégalie, une augmentation des lymphocytes circulants et à terme le développement de lymphomes B. Par la suite, nous avons analysé l’effet de l’inhibition concomitante de l’apoptose et de la CICD. Nous avons mis en évidence que l’inhibition de l’apoptose associée à l’inhibition de la CICD amplifiait le phénotype observé chez nos souris transgéniques. Ainsi notre étude indique que la CICD joue un rôle important au cours de la sélection thymique.