Thèse soutenue

MiR-483-3p : un nouveau régulateur de la cicatrisation cutanée

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Auteur / Autrice : Thomas Bertero
Direction : Roger Rezzonico
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
Date : Soutenance en 2012
Etablissement(s) : Nice

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La caractérisation des mécanismes régulant la migration, la prolifération et la différenciation des kératinocytes lors de la cicatrisation est un enjeu majeur d’un point de vue physiologique et physiopathologique. Dans ce contexte, l’étude de l’implication potentielle des microARNs nous a semblé innovante et originale. Mes travaux ont mis en évidence une augmentation tardive de l’expression de miR-483-3p dans des cultures de kératinocytes humains blessés in vitro et dans un modèle murin de cicatrisation in vivo. Cette accumulation de miR-483-3p intervient lors du retour à confluence des kératinocytes blessés et précède leur arrêt de prolifération, suggérant que miR-483-3p pourrait être un signal d’arrêt de la réépithélisation. J’ai confirmé cette hypothèse en montrant que miR-483-3p inhibe effectivement la prolifération des kératinocytes en bloquant leur entrée dans le cycle cellulaire. De plus, sa neutralisation en fin de réépithélisation maintient les cellules dans un état prolifératif et retarde leur engagement dans le programme de différenciation terminale. Par des expériences de complémentation et l’utilisation d’oligonucléotides « Target Protector », j’ai montré que ces effets résultent de l’invalidation de la phosphatase CDC25A qui augmente la phosphorylation sur tyrosine des kinases CDK4 et CDK6 et inhibe leur association avec les cyclines D, empêchant leur activation et séquestrant les cellules en phase G1 précoce. Par ailleurs, compte tenu des similitudes existant entre la cicatrisation et la tumorigénèse cutanée, j’ai montrée que miR-483-3p exerce des propriétés anti-tumorales in vivo par un mécanisme pro-apoptotique résultant du « ciblage » des gènes BIRC5 et RAN.