Analyse d'association génome entier de 3 pathologies : le diabète de type 2, le syndrome de Brugada et le prolapsus valvulaire mitral : observations sur l'architecture génétique de traits complexes

Nome scan association studies of 3 pathologies : type 2 diabetes, Brugada syndrome and mitral valvular prolapse : the genetic architecture of complex traits

• Auteur / Autrice : Christian Dina
• Direction : Jean-Jacques Schott
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Épidémiologie génétique
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Locus à caractère quantitatif

Marqueurs biologiques

Polymorphisme génétique

Prolapsus mitral

Syndrome de Brugada

Diabète non-insulinodépendant

Génétique moléculaire humaine

Résumé

Les maladies cardio-vasculaires et métaboliques représentent une proportion de plus en plus importante des facteurs réduisant la qualité et l’espérance de vie et entrainant une hausse vertigineuse des dépenses publiques dans le domaine de la santé. Cette augmentation est une des conséquences du vieillissement de la population dans nos sociétés occidentales ainsi que d’un changement marqué du mode de vie. Ce même phénomène touche également de plus en plus les pays en voie de développement. Devant cette urgence à remédier aux conséquences d’une telle explosion, la recherche des bases moléculaires de ces pathologies ainsi que de bio-marqueurs permettant d’augmenter leur prédictibilité représente une priorité. L’approche génétique, dans ce contexte, est une des voies les plus prometteuses. Cette approche présente de nombreuses variantes. Une des plus populaires dans la dernière décennie est l’approche des études d’association génome entier. La stratégie développée repose sur l’hypothèse d’un rôle important joué par variants génétiques fréquents pour des pathologies fréquentes. Ce paradigme a été nommé l’hypothèse de « Maladie fréquente, polymorphisme génétique fréquent » (« Common Variant / Common Disease »). Dans le cadre de ma thèse, j’explore l’effet de variants fréquents sur trois pathologies, le Diabète de Type 2, la Prolapsus Valvulaire Mitral, pathologies fréquentes et le Syndrome de Brugada, qui est rare dans la population. Ces trois pathologies présentent un poids important dans l’explosion des besoins sanitaires des populations, soit par la gravité des complications pour le Diabète de Type 2, soit par les besoins d’intervention chirurgicale lourde pour le Prolapsus Valvulaire Mitral ou enfin par le risque de Mort Subite inexpliquée pour le Syndrome de Brugada. J’ai appliqué différentes techniques génétiques que sont l’imputation, la méta-analyse et la correction de stratification afin de contribuer à mettre en évidence leurs bases génétiques. Dans le diabète de Type 2, la mise en évidence de l’architecture génétique était déjà bien avancée et j’ai participé à l’approfondissement de ces connaissances. Ces travaux ont permis de mettre en évidence jusqu’à 40 gènes associés après correction pour le nombre de tests. De façon important, nous avons montré qu’il existe une composante polygénique importante et que la plupart des gènes impliqués pointent vers un dysfonctionnement des cellules bêta. Les études sur le Prolapsus Valvulaire Mitral sont à un stade moins avancé. J’ai sélectionné des variants génétiques montrant une association possible et ces variants sont en cours de réplication. Les résultats préliminaires sur l’étude Framingham montrent la possible implication de gènes de la matrice extracellulaire. Enfin, pour le Syndrome de Brugada, j’ai clairement identifié trois loci qui montrent une association très significative et ne laissant pas de place au doute. Ces loci ont été répliqués aussi bien dans une population Européenne que dans une population Japonaise. Si l’implication de gènes codant pour des canaux ionique est confirmée, une autre voie liée au développement cardiaque est également mise en évidence. Enfin, au cours de ma thèse, j’ai également contribué à faire apparaître la notion de variant fréquent pour pathologie rare, dans l’étude d’association portant sur le Syndrome de Brugada.

The escalating prevalence of cardio-vascular and metabolic disorders, and the limitations of currently available preventive and therapeutic options are increasingly important factors reducing the quality and life expectancy resulting in a dramatic increase in public spending in the health field. This emergency highlights the need for a more complete understanding of the pathogenesis of these diseases as well as the need for bio-markers to increase their predictability is a priority. The genetic approach, in this context, is among the most promising strategies. This approach has many variants. One of the most popular in the last decade is the approach of genome-wide association studies. The strategy is based on the assumption of an important role played by common genetic variants for common diseases. This paradigm has been called the assumption of ''common variant, common disease''. As part of my thesis, I explored the effect of common variants in three diseases, Diabetes Type 2, Mitral Valvular Prolapse, both being common pathologies and the Brugada syndrome, which is rare in the population. These three diseases strongly contribute to the explosion of population health needs, either by the severity of complications for Type 2 Diabetes, through the need of major surgery for Mitral Valvular Prolapse and through the increased risk of Sudden Death for Brugada Syndrome. I applied various techniques such as genetic imputation, meta-analysis and correction of stratification to help highlight their genetic bases. In Type 2 diabetes, highlighting of the genetic architecture was already well advanced and I participated in the deepening of knowledge. This work helped identify up to 40 genes. We have also shown that there is a substantial polygenic component underlying the genetic architecture of this disease and that most of the identified genes point to a dysfunction of beta cells. Studies on Mitral Valvular Prolapse are less advanced. I selected genetic variants showing a possible association and these variants are being replicated. Preliminary results on the Framingham study showed the possible involvement of genes of the extracellular matrix. Finally, for Brugada Syndrome, I clearly identified three loci that show a highly significant association with the disease. These loci were replicated as well in a European population in Japanese population. If the involvement of genes coding for ion channel proteins (SCN5A and SCN10A) seems to be confirmed, strengthening the definition of Brugada Syndrome as a channelopathy, another pathway possibly related to cardiac development was also identified (through the gene HEY2). Finally, during my PhD, I also contributed to create the concept of common variant for rare disease (CV/CR).