Bases moléculaires de la résistance aux antifongiques azolés chez Candida albicans et Aspergillus fumigatus

Molecular mechanisms leading to azole resistance in Candida albicans and Aspergillus fumigatus

• Auteur / Autrice : Florent Morio
• Direction : Patrice Le Pape
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Biologie, médecine et santé. Parasitologie et mycologie médicale
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aspergillus fumigatus

Résistance aux antifongiques

Candida albicans

Résumé

Candida albicans et Aspergillus fumigatus sont deux champignons cosmopolites d'importance médicale majeure car à l'origine d'un large éventail de manifestations cliniques dont l'impact médico-économique est considérable. Les infections invasives, les plus sévères, sont associées à une mortalité élevée, comprise entre 30 et 55 % et affectent chaque année près de 500. 000 individus à l'échelle mondiale. Les antifongiques azolés constituent une famille d'antifongiques de choix pour la prise en charge de ces infections. Cependant, une acquisition de résistance peut survenir, résultat le plus souvent de traitements prolongés. Cette résistance constitue alors un problème médical du fait du risque d'échec thérapeutique mais surtout du fait du nombre limité de molécules antifongiques disponibles pour la prise en charge de ces infections. L'exploration des mécanismes moléculaires participant à la résistance aux antifongiques azolés chez C. Albicans et A. Fumigatus ont notamment permis de mettre en évidence de nouvelles mutations impliquées dans la résistance aux azolés sur les gènes CaERG11 et CaERG3 ainsi de potentielles mutations gain de fonction sur les gènes codant les facteurs de transcription Tac1, Mrr1 et Ucp2. Ces résultats soulignent la remarquable diversité des mécanismes mis en jeu chez ces deux champignons pathogènes.

Candida albicans and Aspergillus fumigatus are two fungal pathogens with a worldwide distribution and of medical importance, both being responsible for a wide range of diseases with a considerable medical and economic impact. Invasive infections are associated with a high mortality rate between 30 and 55 % and affect each year, nearly 500. 000 people worldwide. Azole antifungal agents are still considered as the drugs of choice for the management of these infections. However, azole resistance may occur, usually after long-term therapy and represent a major clinical issue due to the risk of treatment failure and because of the limited number of available drugs for the management of these infections. The investigation of the molecular basis of the mechanisms leading to azole antifungal resistance in C. Albicans and A. Fumigatus was the aim of our research project. All our data, lead us to identify new mutations involved in azole resistance including new mutations in CaERG11 and CaERG3, as well as of potential new gain-of-function mutations in the genes encoding the transcription factors Tac1, Mrr1 and Ucp2. These results also underline the remarkable diversity of the mechanisms that have been developed by these two major fungal pathogens to survive to antifungal pressure.