Thèse soutenue

Synthèse de nouveaux composés hydroxy-bisphosphoniques ciblant le système osseux, à potentialité anti-inflammatoire : étude d’une nouvelle méthode de synthèse de dérivés hydroxy-bisphophonates
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Sameh Aoun
Direction : Monique Mathé-AllainmatJacques Lebreton
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie fine, Chimie organique
Date : Soutenance en 2012
Etablissement(s) : Nantes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matériaux, Matières, Molécules en Pays de la Loire (3MPL) (Le Mans ; 2008-2021)
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Résumé

FR  |  
EN

Le tissu osseux est un tissu conjonctif composé d'une fraction minérale (hydroxyapatite : Ca10(PO4)6(OH)2 et d'une fraction organique contenant de nombreuses cellules spécialisées (ostéoclastes, ostéoblastes. . . ). Ces différents constituants sont en équilibre interne et tout disfonctionnement conduit à l'apparition de pathologies chroniques (ostéoporose, …). Peu d'agents thérapeutiques conventionnels ont une affinité et une sélectivité pour l'os, à l'exception des bisphosphonates (Bps) et hydroxy-bisphosphonates (HBPs) analogues synthétiques du pyrophosphate endogène dans lesquels un atome de carbone remplace l'atome central d'oxygène. Devant la nécessité de développer des thérapies complémentaires visant notamment à traiter les pathologies osseuses dures (arthritique, tumeurs osseuses. . . ), nous avons cherché à concevoir une nouvelle famille de « molécules bifonctionnelles » qui devra répondre à plusieurs critères : le ciblage spécifique du tissu osseux (via un « vecteur hydroxy-bisphosphonique » présentant une activité anti-résorptive potentielle ») et la libération locale d'un agent anti-inflammatoire porté par ce « vecteur ». Au cours de ce travail nous avons d'abord étudié et validé une nouvelle méthode douce pour la préparation de composés hydroxy-bisphosphoniques à partir d'un précurseur acide carboxylique. Cette méthode nous a permis de réaliser la synthèse totale de nouveaux agents thérapeutiques, à activité anti-inflammatoire potentielle, portant un AINS. Afin de développer une nouvelle approche synthétique de ces « molécules bifonctionnelles » par synthèse convergente, une étude mettant en jeu la réaction de cycloaddition de Huisgen a été engagée avec des précurseurs comportant la fonction hydroxy-bisphosphonique libre. Les molécules finies à visée anti-inflammatoire ont été évaluées in vitro et in vivo au sein du laboratoire LPRO-U957 (Faculté de médecine – Nantes).