Nouveaux dendrigrafts de poly-L-lysine (DGL) fonctionnalisés : vers des architectures de type ''Janus''

Novel functional poly-L-lysine dendrigrafts (DGL) : toward ''Janus'' architectures

• Auteur / Autrice : Tao Liu
• Direction : Robert Pascal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie moléculaire
• Date : Soutenance le 18/12/2012
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Cottet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Robert Pascal, Hervé Cottet, Ling Peng, Brigitte Bibal
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ling Peng, Brigitte Bibal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Structure chimique

Chimie click

Chimie supramoléculaire

Dendrimères

Mots clés libres

Dendrimères greffés

Poly-L-lysine

Chimie Click

Architecture Janus

Fonctionnalisation chimique

Dendrigrafts

Poly-L-lysine

Click chemistry

Janus architecture

Chemical functionalization

Résumé

Les dendrimères de type Janus (à deux faces) prennent une importance croissante du fait de leurs applications thérapeutiques ou diagnostiques potentielles, mais demandent des synthèses multi-étapes laborieuses. Les dendrigrafts de poly-L-Lysine (DGL) récemment découverts proposent une alternative ''à faible coût'' aux dendrimères. Ces DGL sont préparés par cycles successifs de polycondensation d'un N-carboxyanhydride (Lys(Tfa)NCA) dans l'eau suivie de la déprotection des chaînes latérales. Le spectre d'applications des DGL déjà identifiées s'élargira nettement si l'on parvient à construire des architectures DGL de type ''Janus'', ce qui requiert de fonctionnaliser le DGL (avec des groupes ''clickables'') de façon contrôlée, tant au cœur qu'en périphérie.Le chapitre I est une synthèse bibliographique qui montre les principales différences entre dendrimères et dendrigrafts, et qui résume l'état de l'art du domaine en ce qui concerne les matériaux à base de lysine.Le chapitre II étudie la fonctionnalisation périphérique du DGL par la chimie Click-Huisgen (CuAAC), et met en avant l'électrophorèse capillaire (EC) et l'analyse de la dispersion de Taylor (TDA), qui sont des outils efficaces pour caractériser le degré de fonctionnalisation du DGL, en montrant que celle-ci est homogène et régulière.Le Chapitre III est consacré à la synthèse et caractérisation de DGL fonctionnalisés à cœur (par un bras PEG portant un azoture terminal ''clickable''), obtenus en modifiant la synthèse des DGL natifs, en particulier via l'amorçage de la condensation de NCA par une amine fonctionnelle. L'accessibilité de la fonction à cœur a été étudiée par réaction Click avec un chromophore, et par des tests de reconnaissance immunochimique en compétition. Enfin le chapitre IV résume notre stratégie de synthèse vers des DGL de type Janus (à deux face) et présente des résultats préliminaires qui valident le concept, avec comme perspective plus lointaine un accès éventuel à des DGL ''Janus'' à trois faces.

''Janus''-like (double-faced) dendrimers gain increasing attention for their high potential of therapeutic or diagnostic applications, however involving tedious, multistep synthesis. Recently discovered poly-L-lysine dendrigrafts (DGL), prepared through the alternation of N-carboxyanhydride (Lys(Tfa)-NCA) polycondensation in aqueous medium with deprotection of side chain amines, constitute promising ''low-cost'' equivalents of dendrimers. The already identified spectrum of DGL applications will benefit from an easy access to ''Janus''-like DGL architectures, what requires controlled functionalisation (suitable for further click chemistry) of both core and periphery of DGLs.The chapter I is a bibliographic survey of the topic, highlighting the main differences between dendrigrafts and dendrimers, and summarising the state-of the-art about lysine-based materials in both domains.The chapter II investigates the surface functionalisation of DGL by Huisgen Click chemistry (CuAAC), and promotes capillary electrophoresis (CE) and Taylor Dispersion Analysis (TDA) as efficient analytic tools for characterising the functionalisation extent of DGL, thus proving the regularity and homogeneity of surface functionalisation.The chapter III is devoted to the synthesis and characterisation of core-functionalised DGL (bearing a PEG2–4 spacer with a clickable azido endgroup), through a modification of the ''native'' DGL synthetic route, involving initiation of NCA polycondensation in water by a functional amine. The DGL core group accessibility was assessed by click coupling with a chromophore group, and by immunochemical competition assays, concluding that a sufficiently long PEG linker ensures good core group accessibility.The chapter IV outlines the synthetic route toward double faced Janus DGL and presents preliminary results as a proof of the concept. Further, this synthetic strategy might potentially be extended to three-faced Janus DGL.