Analogues de nucléosides à visée antitumorale. Activation de dérivés de la L-désoxythymidine par délivrance de mutants fonctionnels de désoxycytidine kinase

par Laurène Lanfranchi

Thèse de doctorat en Ingénérie Moléculaire

Sous la direction de Christophe Mathé.

Soutenue le 21-12-2012

à Montpellier 2 , dans le cadre de Sciences Chimiques (Montpellier ; École Doctorale ; ...-2014) , en partenariat avec Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier) (laboratoire) .

Le jury était composé de Christophe Mathé, Rachid Benhida, Christophe Mathé, Christian Périgaud.

Les rapporteurs étaient Manfred Konrad, Rachid Benhida.

mots clés

• Antitumoral
• Nucléosides
• L-désoxythymidine
• Désoxycytidine kinase
• Nucléosides
• Anticancéreux
• Cytidine -- Dérivés
• Chimiothérapie

Résumé

Les analogues nucléosidiques ont prouvé leur efficacité thérapeutique et sont désormais couramment utilisés en chimiothérapies antivirale et anticancéreuse. Depuis, il a récemment été démontré que les analogues de configuration non naturelle L pouvaient présenter des activités biologiques remarquables au même titre que ceux de configuration naturelle D. La recherche de nouveaux analogues nucléosidiques de configuration L apparaît ainsi prometteuse. Dans notre travail, nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux dérivés de la L-2'-désoxyuridine substitués en position 5 de la nucléobase. La synthèse de ces composés a été réalisée à partir de la L-5-iodo-2'-désoxyuridine, un intermédiaire clé que nous avons préalablement obtenu à partir du L-ribose. Nous avons ensuite fonctionnalisé ce composé en position 5 via l'utilisation de réactions organopalladées. Les composés obtenus ont été évalués sur divers virus à ADN et à ARN, ainsi que sur des lignées cellulaires tumorales exprimant une enzyme modifiée de la désoxycytidine kinase, enzyme impliquée dans la métabolisation de nombreux nucléosides. Nous avons ensuite réalisé la synthèse des dérivés fluorés en position 2'-arabino. Dans ce cas, les analogues nucléosidiques ont été obtenus dans les deux configurations D et L afin de comparer leurs effets biologiques et de confirmer l'intérêt biologique de la configuration L.

mots clés

• Antitumoral
• Nucleosides
• L-deoxythymidine
• Deoxycytidine kinase

Titre traduit

Analogues of antitumoral nucleosides. Activation of derivatives of L-deoxythymidine by delivery of functional mutants of deoxycytidine kinase

Résumé

Nucleosidic analogues have proven their therapeutic efficiency and are commonly used in antiviral and cancer chemotherapies. Recently, it has been shown that nucleosidic analogues with a L non-natural configuration could present notable biological activities as well as their D counterparts. Therefore, discovery of new nucleosidic analogues with L configuration appears promising. In our study, we were interested in L-2'-deoxyuridine derivatives including modification on the position 5 of the nucleobase. The synthesis of these compounds was performed from the L-5-iodo-2'-deoxyuridine, a key intermediate which was synthesized from L-ribose. Then, we functionalized the 5 position of this intermediate using palladium-catalyzed cross-couplings. The desired compounds were tested on various DNA and RNA viruses, and on tumor cell lines expressing a modified deoxycytidine kinase, an enzyme responsible for the metabolism of a number of nucleosides. Finally, we synthesized nucleoside derivatives containing a fluorine atom on the 2'-arabino position. In this case, both compounds with D and L configuration were obtained, in order to compare their biological effects and to confirm the biological interest of L configuration.