Thèse soutenue

Analogues de nucléosides à visée antitumorale. Activation de dérivés de la L-désoxythymidine par délivrance de mutants fonctionnels de désoxycytidine kinase

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Auteur / Autrice : Laurène Lanfranchi
Direction : Christophe Mathé
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Ingénérie Moléculaire
Date : Soutenance le 21/12/2012
Etablissement(s) : Montpellier 2
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Mathé, Rachid Benhida, Christophe Mathé, Christian Périgaud
Rapporteurs / Rapporteuses : Manfred Konrad, Rachid Benhida

Mots clés

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Résumé

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Les analogues nucléosidiques ont prouvé leur efficacité thérapeutique et sont désormais couramment utilisés en chimiothérapies antivirale et anticancéreuse. Depuis, il a récemment été démontré que les analogues de configuration non naturelle L pouvaient présenter des activités biologiques remarquables au même titre que ceux de configuration naturelle D. La recherche de nouveaux analogues nucléosidiques de configuration L apparaît ainsi prometteuse. Dans notre travail, nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux dérivés de la L-2'-désoxyuridine substitués en position 5 de la nucléobase. La synthèse de ces composés a été réalisée à partir de la L-5-iodo-2'-désoxyuridine, un intermédiaire clé que nous avons préalablement obtenu à partir du L-ribose. Nous avons ensuite fonctionnalisé ce composé en position 5 via l'utilisation de réactions organopalladées. Les composés obtenus ont été évalués sur divers virus à ADN et à ARN, ainsi que sur des lignées cellulaires tumorales exprimant une enzyme modifiée de la désoxycytidine kinase, enzyme impliquée dans la métabolisation de nombreux nucléosides. Nous avons ensuite réalisé la synthèse des dérivés fluorés en position 2'-arabino. Dans ce cas, les analogues nucléosidiques ont été obtenus dans les deux configurations D et L afin de comparer leurs effets biologiques et de confirmer l'intérêt biologique de la configuration L.