Thèse soutenue

Synthèse de nouveaux dérivés de l'acide β-hydroxyaspartique β-Substitués : inhibiteurs du transport du glutamate dans le Système Nerveux Central (SNC)
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Auteur / Autrice : Sofiane Mekki
Direction : Valérie RollandSalima Bellahouel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Ingénérie Moléculaire
Date : Soutenance le 29/04/2012
Etablissement(s) : Montpellier 2 en cotutelle avec Université Oran 1 (Algérie)
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-2014)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Rolland, Salima Bellahouel, Thierry Constantieux, Fatima Zohra Zradni, Aïcha Derdour, Jean-Luc Pirat
Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Constantieux, Fatima Zohra Zradni

Résumé

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Nos travaux ont porté sur la mise au point de synthèse de nouveaux dérivés β-substitués β-hydroxy aspartates : Inhibiteurs du transport du glutamate dans le système nerveux centrale (SNC). Ces analogues d'aspartates ont été caractérisés par différentes méthodes spectroscopiques (RMN-1H, RMN-13C et HRMS) et leur pureté énantiomérique a été confirmée par analyses HPLC chirale et des mesures de pouvoir rotatoire. Ce manuscrit est organisé en trois chapitres : la première partie présente un point bibliographique sur le système glutamatergique dans le SNC, en rappelant les différents récepteurs et transporteurs du glutamate dans ce système ainsi leurs agonistes et antagonistes spécifiques.Puis, nous avons décrit un aperçu sur les différentes synthèses de dérivés aspartates β-substitués et leurs activités inhibitrices vers les transporteurs du Glu dans le SNC.Afin d'avoir une grande diversité dans la structure les dérivés β-substitués β-hydroxy aspartates et réduire le temps de préparation et le nombre d'étapes de synthèse, nous avons développé dans la troisième partie de ce manuscrit deux stratégies originales et récentes pour préparer des dérivés -substitués -hydroxy aspartates via une aminohydroxylation asymétrique de Sharpless, qui est considérée comme l'étape clé dans cette synthèse.Enfin, Les résultats préliminaires de tests biologiques sur les dérivés β-substitués β-hydroxy aspartates protégés montrent que ces composés ne présentent aucune toxicité vers les cellules nerveuses de l'hippocampe de rat. L'étude de la cytotoxicité et l'activité inhibitrice de dérivés β-substitués β-hydroxy aspartates totalement déprotégés vis à vis du transport du glutamate dans le SNC sont actuellement en cours.