Thèse soutenue

Etude de la pénétration et du métabolisme intra-tumoral de l'oxaliplatine : proposition d'un nouveau mécanisme d'action
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Auteur / Autrice : Amina Bouslimani
Direction : Christian Larroque
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 12/09/2012
Etablissement(s) : Montpellier 1
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Philippe Marin
Examinateurs / Examinatrices : Christian Larroque, Philippe Marin, Isabelle Fournier, Etienne Chatelut, Brice Bouyssière, Frédéric Pinguet
Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Fournier, Etienne Chatelut

Résumé

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L'oxaliplatine est un médicament anticancéreux utilisé dans la chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP), pour le traitement des carcinoses péritonéales (CP). En dépit de l'efficacité de la CHIP, l'infiltration de l'oxaliplatine dans les tumeurs traitées est très peu connue. L'étude de la pénétration du médicament dans des tumeurs prélevées à partir de patients atteints de CP et traités CHIP, a fait l'objet de la première partie du projet de recherche. Par ailleurs, les mécanismes de transport du médicament jusqu'à l'ADN cellulaire n'ont pas été bien déterminés. Néanmoins, des hypothèses suggèrent que certains métabolites soufrés de l'oxaliplatine pourraient constituer des "formes réservoirs", capables de transporter le médicament jusqu'à l'ADN. La deuxième partie du projet a consisté à étudier de manière plus approfondie la réactivité d'un des métabolites soufrés de l'oxaliplatine. Nous avons développé une méthode d'imagerie par spectrométrie de masse MALDI/TOF, qui permet de déterminer la distribution de l'oxaliplatine et ses métabolites, dans les tumeurs humaines traitées CHIP. Nos résultats révèlent une pénétration du médicament limitée à quelques millimètres et une détection exclusive du métabolite oxaliplatine-méthionine (Ox-M) : un métabolite considéré « inactif », puisqu'il serait stable et incapable d'interagir avec l'ADN. Afin de démontrer la réactivité de ce métabolite, nous avons tout d'abord étudié son interaction avec les cibles de l'oxaliplatine, à savoir la guanine et l'ADN. Nos résultats démontrent la capacité de Ox-M à libérer la partie réactive de la molécule pour interagir avec la guanine, et former des adduits sur des duplexes d'oligonucléotides qui miment la structure de l'ADN. De plus, les adduits formés par Ox-M induisent un arrêt de l'élongation de l'ADN. Ces résultats démontrent la réactivité du métabolite Ox-M de l'oxaliplatine, et suggèrent son implication dans une nouvelle voie active du médicament.