Apport de la modélisation numérique à l’innovation et au développement de nouvelles thérapeutiques : approche théorique, modèle simplifié et application à l’athérosclérose

Benefits of numerical modeling applied to new drug discovery and development : theoretical approach, simplified model and application to atherosclerosis

• Auteur / Autrice : Riad Kahoul
• Direction : Jean-Pierre Boissel, François Gueyffier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 13/12/2012
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive
• Jury : Président / Présidente : Hervé Decousus
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jacques Massol
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gilles Paintaud, Stephen Randall Thomas, Gérard Pons

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médecine personnalisée

Physiopathologie

Santé publique

Biologie systémique

Mots clés libres

Modèle d’effet

Objectif thérapeutique

Seuil

Population virtuelle

Physiopathologie systémique

Biologie systémique

Médecine personnalisée

Impact de santé publique

Effect model

Therapeutic target

Threshold

Virtual population

Systemic pathophysiology

Systems biology

Personalized medicine

Public health impact

Résumé

La découverte de nouveaux médicaments est un processus complexe qui implique de gros investissements et de longues phases de développement. Le coût des échecs est phénoménal et le taux de succès diminue depuis deux décennies, suggérant que le processus d'innovation-développement tel qu'il est pratiqué aujourd'hui n'est plus adapté aux défis actuels. Dans ce travail de thèse, nous proposons une nouvelle approche, dite descendante « Top-down » qui consiste à inverser le procédé traditionnel. Elle reposera essentiellement sur la conception et l'optimisation de modèles de prédiction, afin de mieux orienter les phases successives du développement et de prédire les résultats de chaque étape avec le maximum de précision. Cette démarche s'appuie sur la conception du modèle d'innovation thérapeutique et de toutes ses composantes, notamment le modèle physiopathologique (modèle simulant l'organisme et l'évolution naturelle de la maladie) le modèle thérapeutique (modèle simulant l'effet du médicament sur la maladie), et le modèle d'effet (modèle qui peut être prédit à partir des modèles précédents et qui permet de simuler l'impact du médicament sur la population traitée à partir de son effet sur chaque individu de la population. Le processus complet de notre stratégie comprend dix étapes : élaboration du modèle physiopathologique, calibration, validation, identification des cibles potentielles, activation du logiciel de modifications séquentielles des cibles, construction de la population virtuelle (réaliste ou non), obtention du modèle d'effet nécessaire pour calculer le nombre d'événements évités (NEE), calcul du NEE par cible, comparaison et choix de la “meilleure” cible

New drug discovery and development is a complex process which requires massive investments over protracted horizons. The cost of failed programs is significant in absolute dollar terms. Decreasing R&D productivity over the past 2 decades suggests that the traditional innovation model needs a radical rethink. The central purpose of this thesis work is to lay the theoretical foundations for a new ''topdown'' approach to new target identification construed as an alternative to the current bottomup approach based on high throughput screening. In essence, it will consist in the design and optimization of in silico models in order to guide the development of a new drug candidate by predicting the outcomes of each successive phase of the development process. This in silico framework brings together a physiopathological model (to simulate the natural evolution of the disease) with a therapeutic model (to simulate the effects of a drug candidate on disease evolution) and the effect model (to predict the impact of the drug candidate on a population of patients)