Thèse soutenue

Remodeling of lipid metabolism by interleukin-17A in human dendritic cells

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Auteur / Autrice : Giulia Salvatore
Direction : Annarosa ArcangeliChristine Delprat
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie. Immunologie
Date : Soutenance le 06/12/2012
Etablissement(s) : Lyon 1 en cotutelle avec Università degli Studi di Firenze
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biologie et modélisation de la cellule. Lyon (1987-….)
Jury : Président / Présidente : Hubert Vidal
Examinateurs / Examinatrices : Maurizio Aricò
Rapporteurs / Rapporteuses : Giuseppe Matarese, Sylvain Fisson

Résumé

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Nous avons découvert que les DC pathologiques (LCH DC) qui s’accumulent dans les granulomes de patients atteints d’histiocytose langerhansienne (LCH) produisent l’IL-17A (Coury et al, Nat Med 2008). In vitro, les LCH DC fusionnent en cellules géantes (MGC) sous l’influence de leur production autocrine d’IL-17A. In vivo, les granulomes de LCH DC et MGC détruisent les tissus. Pendant la thèse, nous avons étudié les transcriptomes des monocytes, DC, traitées ou non par l’IL-17A et des LCH DC. L’IL-17A induit BCL2A1, un membre de la famille Bcl-2 qui prolonge la survie des DC. Elle induit aussi les chémokines CCL20 et CCL2, qui regroupent les DC avant leur fusion. L’induction du récepteur nucléaire LXR-α, de protéines impliquées dans le métabolisme, le transport et le stockage des lipides témoignent d’un profond remodelage lipidique. Après la confirmation de ces régulations par PCR et western, les goutelettes lipidiques sont quantifiées à l’huile rouge, puis l’analyse lipidomique révèle l’augmentation de phospholipides, triglycérides, esters de cholestérol et cholestérol par l’IL-17A dans les DC qui sont aussi capables de capturer du palmitate extracellulaire fluorescent. Les transcriptomes des DC traitées à l’IL-17A et des LCH DC sont similaires. La simvastatine qui bloque la synthèse de cholestérol tue les LCH DC. Ce travail établit pour la première fois que l’IL-17A affecte profondément le métabolisme lipidique des DC, une activité qui pourrait avoir d’importantes applications dans les maladies chroniques inflammations associées à une dérégulation lipidique comme l’athérosclérose, l’obésité, la tuberculose et la LCH