Rôle et régulation de la protéine kinase AMPK au niveau intestinal

Role and regulation of intestinal AMPK protein kinase

• Auteur / Autrice : Élodie Harmel
• Direction : Émile Lévy, Martine Laville
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance le 03/07/2012
• Etablissement(s) : Lyon 1 en cotutelle avec Université de Montréal
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : : Institut national des sciences appliquées (Lyon ; 1957-....)
• Jury : Président / Présidente : Hubert Vidal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rémi Rabasa-Lhoret, Dominique Garrel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabrizio Andreelli, Yannick Le Marchand-Brustel, Rémi Rabasa-Lhoret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Absorption intestinale

Cellules Caco-2

Diabète non-insulinodépendant

AMP kinase

Mots clés libres

AMPK

Intestin

Diabète de type II

Résistance à l’insuline

4-hydroxy-héxénal (4- HHE)

Lipides

Glucose

Cellules Caco-2

Psammomys obesus

AMPK

Intestine

Type II Diabetes

Insulin-resistance

4-hydroxy-hexenal (4- HHE)

Lipids

Glucose

Caco-2 cells

Psammomys obesus

Résumé

La physiopathologie du diabète de type II se caractérise par de sévères anomaliesmétaboliques telles que l’hyperglycémie et les dyslipidémies contribuant au développementdes maladies cardiovasculaires. Une altération de l’activité de l’AMPK dans les tissus tels quele muscle squelettique et le foie est associée à ces désordres métaboliques alors que sonactivation pharmacologique permet de les rétablir. Toutefois, le complexe hétérotrimériqueαβγ tissu-spécifique de l’AMPK confère une régulation et des rôles distincts qui demeurentinexplorés dans l’intestin, un organe favorisant pourtant l’augmentation de l’absorption desnutriments en situation de diabète de type II. La présente étude démontre une prépondérancedu complexe α1β2γ1 de l’AMPK dans les cellules intestinales Caco-2 dont l’un des rôles de lasous-unité α1 est de réguler l’ACC, l’enzyme de synthèse des acides gras. Contrairement àl’AMPK exprimée dans le foie, elle ne régule pas l’HMG-CoA Réductase impliquée dans lasynthèse du cholestérol. L’activation de l’AMPK mime l’effet de l’insuline en réduisantl’absorption intestinale du glucose et des lipides alors que son altération en situationd’insulino-résistance (e.g : induite par le 4-HHE dans un modèle cellulaire Caco-2 ou induitepar la diète dans le modèle animal Psammomys obesus) favorise l’absorption du glucose etdes lipides, ce qui exacerberait l’hyperglycémie et la dyslipidémie postprandiale associées audiabète de type II. L’AMPK au niveau intestinal constitue donc une cible thérapeutiquepotentielle complémentaire pour la prévention et le traitement du diabète de type II.

Physiopathology of type II Diabetes is characterized by severe metabolic abnormalities suchas hyperglycemia and dyslipidemia also implicated in development of cardiovasculardiseases. Impaired AMPK activity in tissues such as skeletal muscle and liver is associatedwith these metabolic disorders whereas its pharmacologic activation is able to restore suchabnormalities. Nevertheless, tissue-specific heterotrimeric αβγ AMPK likely confers distinctroles and regulation that remain unexplored in intestine, an organ promoting enhancednutrients absorption in type II diabetes situation. This study demonstrates α1β2γ1 AMPKcomplex preponderance in intestinal Caco-2 cells whose α1 subunit role is to regulate ACCenzyme responsible of fatty acid synthesis. Unlike in the liver, AMPK doesn’t regulate HMGCoAreductase enzyme implicated in cholesterol synthesis. AMPK activation mimics insulineffect by reducing intestinal glucose and lipids absorption whereas its alteration in insulinresistancesituation (e.g.: induced by 4-HHE in Caco-2 cell model or in Psammomys obesusanimal model) enhances glucose and lipids absorption which could exacerbate postprandialhyperglycemia and dyslipidemia associated to type II diabetes. Thus, AMPK at the intestinallevel could be a potential therapeutic target in prevention and treatment of type II diabetes