L'anxiété liée au sevrage à la cocaïne : étude comportementale et neuroanatomique

Anxiety during cocaine withdrawal : behavorial and neuroanatomical study

• Auteur / Autrice : Cynthia El Hage
• Direction : Anne Berod
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 02/07/2012
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon - Centre de recherche en neurosciences de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Luc Zimmer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Le Moine, Pierre-Hervé Luppi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Stefania Maccari, Florence Noble

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuroanatomie

Immunocytochimie

Anxiété

Syndrome de sevrage

Cocaïnomanie

Mots clés libres

Cocaïne

Anxiété

Immunohistochimie de Fos

Cortex préfrontal médian

Muscimol

Cocaine

Anxiety

Fos immunohistochemistry

Medial prefrontal cortex

Muscimol

Résumé

L’anxiété est un symptôme prédominant au cours des périodes initiales de sevrage à la cocaïne et est considérécomme un facteur important de rechute. Le but de cette étude était de caractériser les dysfonctionnementscérébraux qui pourraient contribuer à l’expression de cet état pathologique chez le rat.Les rats sont traités avec de la cocaïne en chronique et le comportement anxieux est évalué au cours du sevragedans différents paradigmes expérimentaux (tests du labyrinthe en croix surélevé, du confinement dans un brasouvert surélevé et de l’enfouissement défensif). Nos résultats ont montré que le sevrage à la cocaïne induit unétat anxieux élevé qui persiste pendant au moins 28 jours de sevrage. Nous avons ensuite utilisél’immunohistochimie de Fos pour comparer les patterns d’activation cérébrale chez les rats sevrés et témoinsaprès exposition au test de l’OA. Nos données ont montré que l’anxiété élevée des rats sevrés était accompagnéed’une altération de la réactivité des neurones glutamatergiques de la partie dorsale du cortex préfrontal médian(dCPFm) et de certaines régions sous-corticale (aires hypothalamiques latérale et antérieure et le noyauparaventriculaire du thalamus). Nous avons ensuite montré que l’inactivation pharmacologique du dCPFm avecdu muscimol atténuait les comportements anxieux des rats sevrés suggérant ainsi une hyperréactivité de cetterégion corticale durant le traitement des informations de type anxieux. Notre étude amène des données nouvellesquant aux substrats neuronaux sous-tendant l’anxiété pathologique observée au cours du sevrage à la cocaïne etsouligne l’importance du CPFm dans la régulation de cet état d’anxiété pathologique.

Anxiety is one of the prevailing symptoms observed during the initial period of abstinence in cocaine abusersand is considered as an important factor of relapse. The aim of this study was to provide further insight into thecerebral dysregulations that might contribute to this pathological state in rats.Rats were treated chronically with cocaine and anxiety-behaviors were assessed in different paradigms duringwithdrawal (elevated plus maze, open arm and shock probe burying tests). Our results demonstrated that cocainewithdrawal induced persistent heightened levels of anxiety that last for at least 28 days. We then used Fosimmunohistochemistry to map neuronal activation patterns in withdrawn rats confined to one open arm (OA) ofan elevated plus maze. Our data showed that the exacerbated anxiety observed in cocaine treated rats exposed toan OA was accompanied by an altered reactivity of the dorsal part of the medial prefrontal cortex (dmPFC)glutamatergic neurons and some sub-cortical regions (anterior and lateral hypothalamic areas and theparaventricular nucleus of the thalamus). Finally, we showed that pharmacological inactivation of the dmPFCwith muscimol considerably attenuated anxiety-related behaviors in cocaine withdrawn rats suggesting anexaggerated response of this cortical area during the processing of anxiogenic stimuli. The present studyprovides new data on the neural substrate underlying pathological anxiety observed during cocaine withdrawaland highlights the importance of the dmPFC in the regulation of this pathological anxiety state.