Dérégulations de la synthèse vitamine B12 dépendante de la méthionine dans les maladies monogéniques et les malformations du tube neural

Deregulation of the vitamin B12-dependent methionine synthesis in monogenic diseases and in Neural Tube Defects

• Auteur / Autrice : Ma'atem Béatrice Fofou-Caillierez
• Direction : François Feillet, Rosa-Maria Guéant-Rodriguez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 12/12/2012
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition - Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Thomas Ramaekers
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Edward Quadros, Franck Sturtz, Brian Fowler, Jean-Louis Guéant
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Edward Quadros, Franck Sturtz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méthylation

Malformations

Tube neural

Maladies monogéniques

Méthionine

Cyanocobalamine

Mots clés libres

MTR

MS

Vitamine B12

AFTN

CblG

Variant-cblG

CblC

MMACHC

Vitamin B12

Fetal NTDs

Intracellular CNCbl metabolism

Résumé

Nous avons étudié les aspects biochimiques, enzymologiques et génétiques des voies de la méthylation sur les foies foetaux issus d'abortum pour AFTN et témoins. Nous avons mis en évidence un déficit de la vitamine B12 et de la SAM et une baisse des activités MTR et MTHFR dans les tissus AFTN. Ces résultats permettent d'établir qu'une supplémentation en B12 devrait être associée à la supplémentation en folates réalisée en début de grossesse afin de prévenir la survenue de ces AFTN. Nous avons aussi étudié les interactions entre MTR et MMACHC en utilisant des lignées cellulaires de patients porteurs de déficits en MTR (cblG, variant-cblG) et en MMACHC (cblC). Cette étude suggère un rôle régulateur de la MTR dans le métabolisme intracellulaire de la CNCbl, par l'épissage de MTR de deux transcrits codant pour l'enzyme fonctionnelle de taille attendue et une protéine tronquée non fonctionnelle, respectivement

We studied the methylation pathways in liver tissue from fetal NTDs and controls. We identified a vitamin B12 and SAM deficiency and also decreased activities of MTR and MTHFR in NTDs tissue. These results provide evidence that vitamin B12 supplementation should be associated with folate supplementation in early pregnancy in order to prevent the occurrence of these NTDs. We also studied the interactions of MTR with MMACHC by using cell lines patients with MTR and MMACHC deficiency. This study suggests a regulatory role of MTR in the intracellular CNCbl metabolism by splicing of two MTR transcripts encoding the functional enzyme of the expected size and a truncated non-functional protein, respectively