Implication de la phospholipase A2 cytoplamique dans la pathogénèse de la maladie d'Alzheimer

Involvement of cytosolic phospholipase A2 in Alzheimer's disease pathogenesis

• Auteur / Autrice : Cédric Desbene
• Direction : Jean-Luc Olivier, Catherine Armand Malaplate
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 12/11/2012
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides et neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer (Vandoeuvre-les-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Sylvain Loric
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frances Yen-Potin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Joëlle Masliah, Marie-Claude Potier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synapses

Phospholipase A2

Protéine amyloïde bêta

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Maladie d'Alzheimer

Phospholipase A2 cytosolique

Oligomères solubles de peptide Bêta-amyloïde

Synaptotoxicité

Protéine précurseur du peptide Bêta-amyloïde

Alzheimer's disease

Cytosolic phospholipase A2

Beta-amyloïd oligomers

Synaptotoxicity

Amyloïd precursor protein

Résumé

Les oligomères solubles de peptide Bêta-amyloïde (A-bêta) apparaissent comme les acteurs majeurs de la perte synaptique précoce observée au cours de la maladie d'Alzheimer. Notre équipe a précédemment montré que ces oligomères de peptide A-bêta activent la phospholipase A2 cytosolique (cPLA2), qui entraîne la libération d'acide arachidonique à partir des phospholipides membranaires. En utilisant un modèle d'injection intra cérébro ventriculaire unique d'une faible quantité de peptide A-bêta, nous avons pu observer que l'inactivation constitutive du gène de la cPLA2 protége les souris KO contre les perturbations mnésiques et empêche la réduction de l'expression de protéines synaptiques au sein de l'hippocampe, ces deux effets délétères étant constatés chez les animaux wild-type. Par la suite, nous avons montré que l'activation des sphingomyélinases, consécutive à l'exposition aux oligomères A-bêta, est indétectable dans des neurones en culture issus de souris KO. Dans ces mêmes neurones KO, nous avons constaté que la phosphorylation de Akt/PKB n'est pas altérée suite à l'exposition des cellules aux oligomères A-bêta. Enfin, nous avons pu mettre en évidence une diminution de l'expression de la protéine précurseur du peptide A-bêta (protéine APP), tant au niveau d'homogénats hippocampiques que de neurones en cultures, issus de souris KO. Néanmoins, des travaux supplémentaires sont requis pour établir le lien exact entre cette réduction de l'expression d'APP et la résistance aux oligomères A-bêta, tant in vitro qu'in vivo. Toutefois, ces résultats soulignent l'implication de la cPLA2 dans la neuro dégénérescence entrainée par les oligomères A-bêta, et font apparaitre cette enzyme comme une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la maladie d'Alzheimer

Soluble beta-amyloid (A-beta) oligomers putatively play a critical role in the early synapse loss and cognitive impairment observed in Alzheimer's disease. We previously demonstrated that A-beta oligomers activate cytosolic phospholipase A2 (cPLA2) which specifically releases arachidonic acid from membrane phospholipids. By using a single A-beta oligomers intra cerebro ventricular injection, we observed that cPLA2 gene suppression prevents both the alterations of cognitive abilities and the reduction of hippocampal synaptic markers levels which are observed in wild type mice. We further demonstrated that the A-beta oligomers-induced sphingomyelinase activation is suppressed and that the phosphorylation of Akt/PKB is preserved in neuronal cells isolated from KO mice. Interestingly, expression of the A-beta precursor protein (APP) is reduced in hippocampus homogenates and neuronal cells from KO mice, but the relationship with the resistance of these mice to the A-beta oligomers toxicity requires further investigation. These results therefore show that cPLA2 plays a key role in the A-beta oligomers-associated neurodegenerative effects, and as such represents a potential therapeutic target for the treatment of Alzheimer's disease