Développement et caractérisation de nouvelles formes pharmaceutiques basées sur des dispersions polymériques colloïdales chargées en principes actifs

Developpement and characterization of new dosage forms based on drug containing aqueous colloidal polymer dispersion

• Auteur / Autrice : Cristina Loira-Pastoriza
• Direction : Philippe Maincent, Roland Bodmeier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 28/09/2012
• Etablissement(s) : Université de Lorraine en cotutelle avec Freie Universität (Berlin)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles thérapeutiques, formulation et expertise pré-clinique du médicament (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Leroy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rainer H. Müller
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hatem Fessi, Alf Lamprecht

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacocinétique

Colloïdes

Dispersants

Médicaments -- Biodisponibilité

Mots clés libres

Dispersion polymérique

Nanosuspension

Solubilité

Biodisponibilité

Gel

Polymer dispersion

Nanosuspension

Solubility

Bioavailability

Gel

Résumé

L'utilisation de certains principes actifs dans le traitement et prévention de diverses maladies peut être limitée à cause de leur faible biodisponibilité. Cette faible biodisponibilité peut être liée à une solubilité limitée du principe actif et/ou une faible perméabilité à travers les barrières biologiques. La BCS (Biopharmaceutical Classification System), permet de classer les différents principes actifs en fonction de leur solubilité aqueuse et leur perméabilité intestinale. Le but de ce travail est d'augmenter la biodisponibilité de principes actifs peu biodisponibles et appartenant aux classes II et IV. D'une part, des nanosuspensions polymériques chargés en principes actifs peu hydrosolubles ont été préparées et caractérisées. En effet, une faible solubilité aqueuse, empêche le principe actif de se trouver sous forme moléculaire au site d'absorption, limitant ainsi son passage à travers les barrières biologiques. L'augmentation de la solubilité des principes actifs au sein d'un vecteur polymérique permettrait une mise à disposition accrue du principe actif au niveau du site d'absorption et en conséquence une augmentation de la biodisponibilité. L'incorporation de ces principes actifs (celecoxib, diclofenac, econazole, ibuprofène, ivermectine et warfarine) dans la matrice polymérique à permis d'augmenter fortement leur solubilité. Une caractérisation physico-chimique de ces nanosuspensions a été effectuée et des études pharmacocinétiques in vivo ont été réalisées afin de démontrer notre hypothèse. Les résultats obtenus ne permettent pas de confirmer cette hypothèse sauf dans le cas des formulations préparées avec l'Eudragit® RL 30D. D'autre part, un gel d'héparine destiné à l'administration topique a été préparé. Ce gel est obtenu par l'interaction électrostatique entre l'héparine (polyanion) et une suspension polymérique polycationique. Ce gel a démontré une grande capacité à incorporer de l'héparine. Des études de passage cutané ainsi que des études in vivo ont montré que ce gel peut permettre une action locale de l'héparine en évitant ses effets systémiques

Currently, the poor bioavailability of some drugs may limit their use in clinics. The poor bioavailability can be related to a low solubility of the drug and/or a low permeability through biological barriers. BCS (Biopharmacceutical Classifictation System) allows drugs classification as a function of their aqueous solubility and intestinal permeability. The aim of this work is to enhance the bioavailability of poorly available drugs. On one hand, nanosuspensions containing poorly soluble drugs were prepared and characterised. To be absorbed, the drug should be available in its molecular form at the site of absorption; so a sufficient solubility is needed. The hypothesis of our work is to consider that the incorporation of poorly soluble drugs into a polymeric carrier may increase drug solubility and consequently enhance drug bioavailability. The incorporation of different lipophilic drugs (celecoxib, diclofenac, econazole, ibuprofen, ivermectin and warfarin) shows a great enhancement of drug solubility. Physico-chemical characterization as well as in vivo pharmacokinetics studies have been performed. The obtained results, does not allow to confirm our hypothesis except formulations prepared with Eudragit® RL 30D. On the other hand, a heparin gel destined to a topic application has been prepared. The gel is obtained by electrostatical interaction between heparin (polyanion) and a polymeric polycationic nanosuspension. Heparin has been successfully incorporated into the gel and drug may be delivered to obtain a local action of heparin and thus, avoiding its systemic effects