Conception, Synthèse et Évaluation Biologique d'Hétéroarylimino-1,3-thiazolidin-4-ones à Activité anti-cancéreuse potentielle

Design, Synthesis and biological Evaluation of Heteroarylimino-1,3-thiazolidin-4-ones with potential anticancer Activity

• Auteur / Autrice : Germain Revelant
• Direction : Gilbert Kirsch, Stéphanie Hesse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 21/09/2012
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : SESAMES - Ecole Doctorale Lorraine de Chimie et Physique Moléculaires
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LIMBP - Laboratoire d'Ingénierie Moléculaire et Biochimie Pharmacologique - EA 3940
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Fabis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jacques Lebreton, Franck Suzenet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Leborgne, Nicolas Willand

Mots clés

Mots clés contrôlés

Soufre -- Composés organiques

Cellules -- Prolifération

Cancer -- Recherche

Thiazolidines

Composés hétérocycliques

Mots clés libres

Hétérocycles

Thiazolidinones

Cancer

Antiprolifératif

Cycle cellulaire

Résumé

Le cancer, première cause de mortalité dans les pays développés, est une maladie aux origines diverses, caractérisée par une prolifération anarchique de cellules anormales. Celle-ci est principalement causée par un déréglement du cycle cellulaire, qui assure en temps normal le renouvellement des cellules de l?organisme. De nombreuses thérapies sont actuellement utilisées afin de lutter contre cette maladie, mais leurs effets secondaires importants incitent à développer de nouveaux composés antitumoraux. Parmi ceux-ci, les dérivés de thiazolidinones apparaissent comme particulièrement intéressants, notamment du fait de la variété des cibles qu?ils semblent pouvoir atteindre. Nous avons donc réalisé la conception, la synthèse et l?évaluation biologique de nouvelles séries de 2-iminothiazolidinones fonctionnalisées, à partir de composés hétérocycliques dont nous avons l?expérience au laboratoire (thiophène, sélénophène, thiazole), mais aussi de nouveaux précurseurs dont nous avons mis au point la synthèse au cours de nos travaux. La détermination du potentiel antiprolifératif de ces composés a permis d'isoler plusieurs structures prometteuses, présentant des IC50 de l?ordre du micromolaire sur les lignées cellulaires étudiées, et dont l'activité pourrait être liée à une capacité inhibitrice des phosphatases CDC25, principales régulatrices de la progression du cycle cellulaire

Cancer, which is the first cause of death care in developed countries, is a disease from various origins, and characterized by an uncontrolled proliferation of abnormal cells. This proliferation is mainly caused by a deregulation of the cell cycle, which usually provides the renewal of the organism cells. Many treatments are currently used to fight this disease, but showing important adverse effects. For this reason, the development of new antitumor compounds appears as a major challenge in medicinal chemistry. Among the investigated compounds, thiazolidinone derivatives appear as particularly interesting, especially due to the variety of targets they are described to interact with.Thus, we performed the design, synthesis and biological evaluation of new series of variously functionalized 2-iminothiazolidinones, starting from heterocycles already investigated in the laboratory (thiophene, selenophene, thiazole), but also from new precursors developed during our investigations. Determination of the antiproliferative activity of those compounds allowed to isolate some promising structures, showing IC50 values in micromolar range on investigated cell lines, maybe due to the inhibition of CDC25 phosphatases, which are responsible of the cell cycle regulation