Régulation transcriptionnelle et rôle de la GD3 synthétase, enzyme clef de la biosynthèse des gangliosides, dans le cancer du sein

Transcriptionnal regulation and role of GD3 synthase, a key enzyme for the biosynthesis of gangliosides, in breast cancer

• Auteur / Autrice : Marie Bobowski
• Direction : Philippe Delannoy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 14/12/2012
• Etablissement(s) : Lille 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de glycobiologie structurale et fondamentale (UGSF)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules -- Prolifération

Facteurs de croissance

Transcription génétique

Glycosylation

Récepteurs

Estrogènes

Glycosyltransférases

Cancer du sein

Gangliosides

Mots clés libres

GD3 Synthétase

Résumé

La GD3 synthétase (GD3S) est une enzyme capable de synthétiser le ganglioside GD3, contrôlant ainsi la biosynthèse des gangliosides des séries b et c. Ces gangliosides sont principalement exprimés au cours de l’embryogenèse, dans le cerveau adulte, ainsi que dans certaines tumeurs. En particulier, le GD3 et le GD2 sont des marqueurs du mélanome et du neuroblastome, où ils jouent un rôle clef dans la progression tumorale. Une surexpression du gène codant la GD3S a également été observée dans les tumeurs de sein négatives pour le récepteur aux œstrogènes (ER-). Afin de déterminer le rôle de la GD3S dans la progression du cancer du sein, un modèle de cellules de cancer du sein MDA-MB-231 surexprimant la GD3S a été créé au laboratoire. Ces cellules se caractérisent par une prolifération et une migration accrues, dues à l’activation du récepteur c-Met. Dans le cadre de ma thèse, nous avons d’abord montré que le ganglioside GD2 induisait spécifiquement l’activation de c-Met et la prolifération des cellules GD3S+. Ensuite, nous avons étudié les mécanismes moléculaires responsables de la surexpression de ST8SIA1 dans les tumeurs ER-. Nous avons caractérisé le promoteur core essentiel à la transcription de ST8SIA1 dans les cellules de cancer du sein et nous avons montré que l’œstradiol réprime à la fois l’expression des ARNm de la GD3S et le promoteur core uniquement dans les cellules de cancer du sein exprimant le récepteur ERα. Ces résultats suggèrent que la forte expression de ST8SIA1 dans les tumeurs de sein ER-, suite à la perte de signalisation par ERα, pourrait augmenter l’expression des gangliosides tels que le GD2, et ainsi contribuer à l’agressivité de ce sous-type de tumeur.

The GD3 synthase (GD3S) is an enzyme that synthesizes the ganglioside GD3 from GM3. It is therefore the key enzyme for the biosynthesis of b- and c-series gangliosides. Essentially expressed during embryogenesis and in the adult brain, the expression of these gangliosides increases in several diseases including neuro-ectoderm derived cancer. In particular, GD3 and GD2 are oncofetal markers in melanoma and neuroblastoma, where they play a key role in tumor progression. Clinical studies have also showed a high expression of GD3S in Estrogen Receptor negative (ER-) breast tumors. In order to determine the role of GD3S in breast cancer progression, we have previously induced GD3S over-expression in MDA-MB-231 breast cancer cell line. The resulting GD3S+ cells displayed an increased migration and proliferative phenotype that directly proceed from the constitutive activation of c-Met receptor. During my thesis, we first demonstrated that GD2 is directly involved in the constitutive activation of c-Met in absence of the ligand HGF/SF. Secondly, we have undertaken the study of the molecular mechanisms responsible for ST8SIA1 over-expression in ER- tumors. We characterized the core promoter, essential for ST8SIA1 transcription in breast cancer cells and we showed that estradiol represses both GD3S mRNA expression and the core promoter only in ERα expressing breast cancer cells. Altogether, these results suggest that high expression of GD3S in ER negative tumours, due to the loss of ERα signalling, could increase complex gangliosides such as GD2 at the cell surface, and possibly enhance the aggressiveness of this tumour subtype.