Pharmacologie du canal CFTR : développement de molécules activatrices du canal

Pharmacology of CFTR chanel : development of new activators

• Auteur / Autrice : Bruno Maurin
• Direction : Jean-Luc Décout
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament
• Date : Soutenance le 05/04/2012
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de pharmacochimie moléculaire (Grenoble, Isère, France ; 1999-....)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Becq
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marius Réglier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Isabelle Callebaut, Mohamed Benharouga

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gène de la mucoviscidose

Mots clés libres

Mucoviscidose

Canal CFTR

Α-oxoaldehyde

Α-aminoazahétérocycle

Cystic fibrosis

CFTR chanel

Α-oxoaldehyde

Α-aminoazaheterocycle

Résumé

PHARMACOLOGIE DU CANAL CFTR : SYNTHESE DE NOUVEAUX COMPOSES ACTIVATEURS DE L'EFFLUX DES IONS CHLORURE.Après la découverte dans notre laboratoire d'une nouvelle réaction entre le méthylglyoxal et les α-aminoazahétérocycles aromatiques, une nouvelle famille de modulateurs de l'activité de la protéine CFTR (« Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator ») a été mise en évidence en collaboration avec l'équipe de F. Becq à Poitiers. Les dysfonctionnements de cette protéine transmembranaire résultent de différentes mutations du gène correspondant et sont responsables de plusieurs pathologies dont la mucoviscidose. Les perspectives thérapeutiques de cette maladie grave impliquent l'utilisation et la recherche d'activateurs du canal CFTR.En nous basant sur la structure des composés ayant présenté les meilleurs effets activateurs de la protéine, nous avons conçu et synthétisé une série d'analogues du composé activateur le meilleur mis en évidence précédemment, GPact-11a. Les nouveaux composés préparés sont issus des réactions du méthylglyoxal ou de nouvelles voies de synthèse utilisant des acides aminés. La réactivité de GPact-11a a ensuite été étudiée et exploitée pour préparer des prodrogues potentielles et réaliser la séparation des quatre énantiomères formés lors de la préparation de GPact-11a. Un travail de modélisation des interactions des modulateurs synthétisés avec un modèle de la protéine CFTR construit par homologie de séquences par I. Callebaut, J.-P. Mornon et P. Lehn a également été développé afin de concevoir rationnellement de nouveaux activateurs et de comprendre les effets observés.

PHARMACOLOGY OF CFTR CHANNEL: SYNTHESIS OF NEW ACTIVATORS OF CHLORIDE ION EFFLUX.After the discovery in our laboratory of a new reaction of methylglyoxal with α-aromatic aminoazaheterocycles, a novel family of CFTR modulators (“Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator”) has been identified in collaboration with the group of F. Becq in Poitiers. The dysfunctions of this transmembranar protein that result from different genetic mutations lead to several pathologies and among them to the genetic disease Cystic Fibrosis. In the search for more efficient CFTR activators from the structure of the best activator GPact-11a identified previously, a series of GPact-11a analogues was designed and synthesised through reaction of adenine derivatives with methylglyoxal or amino acids. The GPact-11a reactivity was also studied and used for the preparation of potential prodrugs and for the separation of the four enantiomers formed in the reaction leading to GPact-11a. Works were also developed to model the interactions between the synthesised derivatives and a CFTR model built through sequence by I. Callebaut, J.-P. Mornon and P. Lehn in order to design more rationally new activators and understand the biological effects.