Approche efficace des thapsigargines (guaianolides) et synthèse d'azulènes rouges via un intermédiaire commun de type bicyclo[5.3.0]décane

Efficient approach to thapsigargins (guaianolides) and synthesis of red azulenes via a common intermediate bicyclo[5.3.0]decane

• Auteur / Autrice : Frédéric Macé
• Direction : Jean-Pierre Deprés
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 17/12/2012
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Département de Chimie Moléculaire
• Jury : Président / Présidente : Ahcène Boumendjel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Pierre Deprés, Jacques Maddaluno
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-antoine Rodriguez, Jieping Zhu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie organique

Mots clés libres

Thapsigargine

Azulènes

Synthèse totale

Squelette bicyclo[5.3.0]décane

Produits naturels

Guaianolides

Thapsigargin

Azulenes

Total synthesis

Bicyclo[5.3.0]decane skeleton

Natural products

Guaianolides

Résumé

La cycloaddition [2+2] du dichlorocétène sur le 7-méthylcycloheptatriène conduit, après expansion de cycle au diazométhane et déshydrohalogénation, à une -chlorotriénone, ceci de manière très sélective. Cet intermédiaire s'est montré très efficace par le passé dans la synthèse de sesquiterpènes naturels possédant le squelette bicyclo[5.3.0]décane (guaianes, guaianolides, azulènes…). Nous avons utilisé cette méthodologie dans une approche synthétique des thapsigargines, des guaianolides naturels à la structure complexe dont un dérivé est à l'étude contre le cancer de la prostate. Nos recherches et notre savoir-faire nous ont permis d'accéder à un intermédiaire avancé pouvant mener à cette famille de composés, il possède les groupements, insaturations et configurations clé nécessaires. Il peut par ailleurs servir de plateforme idéale pour accéder à des azulènes naturels. Nous avons alors en paralèle synthétisé des azulènes bleu, violet et rouge (dont il s'agit de la première synthèse pour ces derniers)

The [2+2] cycloaddition of dichloroketene and 7-methylcycloheptatriene, followed by ring expansion with diazomethane and dehydrohalogenation, affords -chlorotrienone with high selectivity. In the past, this compound proved to be very efficient in the synthesis of natural sesquiterpenes containing the bicyclo[5.3.0]decane squeletton (guaianes, guaianolides, azulenes…). This methodology was used in an efficient synthetic approach of thapsigargins, which are complex guaianolides currently studied to treat prostate cancer via a derivative. Our work led us to get an advanced intermediate for this family, with key moities and configurations. It can also be used to access to natural azulenes. Then we synthetized blue, purple and red azulenes (the first ones for the latters).