Thèse soutenue

Modélisation d'une laminopathie à partir de cellules souches pluripotentes : étude phénotypique, génétique et recherche de cibles thérapeutiques
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Auteur / Autrice : Anne-Claire Guénantin
Direction : Michel Pucéat
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance le 13/11/2012
Etablissement(s) : Evry-Val d'Essonne
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale des Génomes aux organismes (Versailles ; 2000-2015)
Jury : Président / Présidente : Florence Gonnet
Examinateurs / Examinatrices : Hind Guenou, Gisèle Bonne
Rapporteurs / Rapporteuses : Georges Uzan, Stéphane Zaffran

Mots clés

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Mots clés contrôlés

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Résumé

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Les laminopathies regroupent des maladies rare dues à des mutations sur le gène Lmna, codant pour les lamines nucléaires A et C. Parmi des centaines de mutations identifiées jusqu’alors, la mutation Lmna+/H222P est responsable de la Dystrophie Musculaire d’Emery Dreifuss Autosomale Dominante (DMED-AD). Les patients atteints par DMED-AD souffrent d’une dystrophie et d’une cardiomyopathie. J’ai étudié tout particulièrement l’effet et la fonction de la mutation Lmna+/H222P au niveau du développement cardiaque en utilisant des cellules souches embryonnaires murines (CSEm) ainsi que des cellules humaines induites à la pluripotence (hiPS) sauvages et porteuses de la mutation Lmna+/H222P. Un défaut dans la cardiogenèse est retrouvé dans les corps embryoïdes (CE) dérivés des CSEm et dans les hiPS dont la différenciation est induite par le BMP2. En effet, dans les cellules différenciées porteuses de la mutation Lmna+/H222P, on observe une expression des gènes mésodermiques et cardiaques (ex : brachyury, MesP1, Nkx2.5, Mef2c, Isl1…) déficiente. Néanmoins, la formation du mésendoderme ne semble pas affectée dans ces cellules. De plus, des défauts de contraction dûs à une désorganisation de la structure sarcomérique est retrouvée dans les Ces dérivés des CSEm Lmna+/H222P. Mes travaux de thèse ont donc permis de mettre en place un modèle murin et humain de cellules souches pluripotentes pour laminopathies. Ces cellules pourront plus tard être utilisées afin de tester des médicaments permettant de trouver des traitements pour les personnes atteintes de la DMED-AD.