Thèse soutenue

Relations fonctionnelles entre les voies des hormones thyroïdiennes et WNT dans la physiopathologie intestinale : étude de la fonction de sFRP2
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Auteur / Autrice : Seham Skah
Direction : Michelina Plateroti
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie
Date : Soutenance le 27/09/2012
Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
Jury : Président / Présidente : Vincent Laudet
Examinateurs / Examinatrices : Michelina Plateroti, Vincent Laudet, Christine Perret, Pierre Val
Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Perret, Jean-Noël Freund

Résumé

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L'épithélium intestinal est un tissu en constant renouvellement, grâce à des cellules souches somatiques présentes dans les cryptes intestinales. Le renouvellement perpétuel et l’homéostasie de ce tissu sont assurés par plusieurs réseaux de signalisation. Il est maintenant admis que la dérégulation de ces mêmes voies est impliquée dans le processus d’initiation et/ou de progression tumorale. Mon laboratoire a décrit l'implication des hormones thyroïdiennes (HT) et de leur récepteur nucléaire TRα1 dans le contrôle de l'homéostasie intestinale, via la régulation de la voie Wnt, jouant un rôle clé dans la physiopathologie de ce tissu. Plus précisément, TRα1 active l’expression et la stabilisation de β-caténine via un mécanisme impliquant le facteur sFRP2. Au cours de ma thèse, j’ai participé, d’une part à l’étude de souris transgéniques surexprimant TRα1 dans l’épithélium intestinal et à l’analyse des mécanismes moléculaires de la régulation croisée entre TRα1 et la voie Wnt canonique dans l’induction des tumeurs intestinales. Nous avons donc démontré un rôle oncogénique de TRα1 dans l’épithélium intestinal. De plus, le mécanisme moléculaire et fonctionnel implique les deux effecteurs de la voie canonique, β-caténine et TCF4. D’autre part, j’ai analysé la fonction de sFRP2 dans la physiopathologie intestinale, et son action sur la voie Wnt. D’une manière intéressante, l’étude de la fonction de sFRP2 nous a permis de révéler son rôle original dans la différenciation des cytotypes épithéliaux. De plus, nous avons montré que sFRP2 est un modulateur positif des voies Wnt canonique et non canonique (JNK). Par ailleurs, l’absence d’expression de sFRP2 a pour conséquence d’augmenter l’apoptose dans les cryptes intestinales et ainsi diminuer le nombre de tumeurs chez des animaux double mutants sFRP2-/-/Apc+/1638N comparé aux simple mutants Apc+/1638N. Ces résultats fournissent des éléments originaux et importants sur les relations fonctionnelles entre les voies des HT et Wnt.