Développement de nouveaux inhibiteurs du TNFα identifiés par Drug Design

Development of new TNFalpha inhibitors identified by drug design

• Auteur / Autrice : Hadley Mouhsine
• Direction : Jean-François Zagury
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance le 29/10/2012
• Etablissement(s) : Paris, CNAM
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences des métiers de l'ingénieur (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Génomique, bioinformatique et applications (Paris ; 2010-2018)
• Jury : Président / Présidente : Françoise Dumas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Zagury, Françoise Dumas, Marie-Christophe Boissier, Amu Therwath, Jean-Daniel Lelièvre, Hervé Do
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Christophe Boissier, Amu Therwath

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunisation

Inhibiteurs

TNF-alpha

Mots clés libres

TNFα

Inhibiteurs

Petites molécules

Criblage

Immunisation active

TNFα

Inhibititors

Small molecules

Screening

Active immunization

Résumé

Les anticorps monoclonaux ont constitué une révolution dans le traitement desmaladies inflammatoires chroniques, mais ils présentent des inconvénients majeurs (effetssecondaires, coûts élevés, résistances).Notre équipe développe des inhibiteurs du TNFα par deux approches : immunisationactive contre des peptides de cytokine pour générer des anticorps neutralisants et petitesmolécules chimiques pouvant inhiber directement le TNFα.J’ai évalué in vitro les meilleurs composés d’un criblage de chimiothèque in silico, etnotamment identifié une petite molécule qui a protégé les animaux dans deux modèles demaladies in vivo (choc septique et colite au DSS). J’ai aussi réalisé l’analyse d’analogueschimiques des meilleurs composés identifiés in vitro.J’ai également évalué l’immunogénicité de plusieurs peptides de TNFα mais lesanticorps générés n’étaient pas neutralisants in vitro et nous n’avons donc pas testé lespeptides in vivo.Mon travail s’est situé à l’interface de la bioinformatique, de la chimie, et de labiologie et m’a permis de bien comprendre les enjeux du développement moderne dumédicament.

Monoclonal antibodies have been a revolution for the treatment of chronicinflammatory diseases but present several drawbacks (secondary effects, prohibitive costs,resistance)Our team develops TNFα inhibitors using two approaches : active immunizationagainst cytokine peptides and small compounds having a direct inhibition on TNFα.I have evaluated in vitro the best compounds selected after in silico screening of achemical library and I have identified a small molecule which was protective in two animalmodels (septic shock and DSS induced colitis). I have also analyzed chemical analogues ofthe best compounds found in vitro.I have also tested the immunogenicity of TNFα peptides but they did not yieldneutralizing antibodies in vitro, and we thus did not test them in vivo.My work was at the interface of bioinformatics, chemistry and biology, and this hasenabled me to understand the key issues in the modern development of drugs.