Synthèse et études structurales de nouvelles oligophénylpyridines comme mimes d'hélice α

Synthesis and structural studies of new oligophenylpyridines as alpha-helix mimic

• Auteur / Autrice : Serge Perato
• Direction : Hassan Oulyadi, Sylvain Rault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Foldamères

Bore

Interactions protéine-protéine

Benzène

Pyridine

Réaction de Suzuki

Résumé

Les foldamères sont des molécules ayant la capacité d’adopter une conformation spatiale similaire aux structures protéiques secondaires. On peut distinguer deux types de foldamères, les foldamères biotiques dont la structure est inspirée de biomolécules, et les foldamères abiotiques qui présentent quand à eux une grande variété structurale. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux foldamères abiotiques de structure oligophénylpyridine accessibles par la mise en œuvre de la réaction de couplage de Suzuki-Miyaura. L’influence des différents acteurs et paramètres du couplage a été minutieusement étudiée dans le cas de la synthèse de bi(hétéro)aryles. Fort de l’expérience du laboratoire dans ce domaine, ce travail nous a permis de développer des voies de synthèse originales afin de constituer une chimiothèque de plus de 70 oligophénylpyridines diversement substituées. Des études de modélisation moléculaire, de cristallographie par diffraction des rayons X ainsi que de RMN ont alors été entreprises afin d’évaluer la capacité des oligophénylpyridines à mimer la distribution d’une hélice α. Par ailleurs, l’évaluation biologique de nos composés a été réalisée et les premiers résultats encourageants montrent que les oligophénylpyridines sont capables de perturber les interactions protéine-protéine intervenant dans les voies de signalisation de l’apoptose et en particulier des membres de la famille de protéines Bcl-2. Une partie expérimentale décrit les modes opératoires et les caractéristiques physico-chimiques de tous les dérivés nouveaux synthétisés. Enfin, près de 150 références bibliographiques replacent cette étude dans son contexte chimique et biologique.

Foldamers are oligomers that fold into a conformationally ordered spatial state similar to the protein secondary structures. Two kind of foldamères can be identified, biotic foldamers whose structure is inspired by biomolecules and abiotic foldamers characterized by various structures. We are particularly interested in abiotic foldamères with an oligophenylpyridyl structure which can be obtained by the implementation of Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction. The study of the influence of different partners and coupling conditions in the case of synthesis of bi(het)aryl has been accurately carried out. Taking into account the laboratory’s experience in this field, this work has allowed us to develop original synthetic routes to create a chemical library of over 70 variously substituted oligophenylpyridines. Molecular modeling, crystallography X-ray diffraction and NMR studies were undertaken to assess the ability of oligophenylpyridines to mimic the α–helix. Moreover, biological evaluation of our compounds was carried out and the first encouraging results show that oligophenylpyridines are able to disrupt protein-protein interactions involved in signaling pathways of apoptosis and in particular of Bcl-2 family proteins. The experimental section describes procedures and physico-chemical properties of all new synthesized derivatives. Finally, nearly 150 references situate this study in its chemical and biological context.