Etude de la synthèse et recherche des propriétés biologiques de nouveaux acides et esters pyridinylboroniques

Study of the synthesis and screening of the biological properties of new pyridinylboronic acids and esters

• Auteur / Autrice : Fanny Fontaine
• Direction : Anne-Sophie Voisin-Chiret, Sylvain Rault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antibactériens

Pyridine

Bore -- Composés organiques

Résumé

Le travail décrit dans ce mémoire de thèse porte sur la synthèse et la recherche des propriétés biologiques de nouveaux acides et esters pyridinylboroniques. La première partie replace ce travail dans son contexte chimique et biologique. Après un rappel des principales méthodes de synthèse des acides et esters boroniques, en particulier en série hétérocyclique, les différentes propriétés biologiques des composés organoborés sont développées. La diversité des activités représentées (activités insecticide, antifongique, antibactérienne, antiparasitaire, inhibitrice de protéases…) révèle les potentialités thérapeutiques de ces composés. Après la mise en place des premières relations structure-activité issues d’un criblage antibactérien, la seconde partie aborde les travaux chimiques personnels de pharmacomodulations et porte sur la synthèse d'acides et esters pyridinylboroniques diversement substitués par des réactions de lithiation. Une petite chimiothèque de composés a ainsi été obtenue et leur évaluation biologique a permis l'identification de deux nouvelles molécules hits qui ouvrent la voie à de futurs travaux d'aménagements fonctionnels. Les travaux personnels décrivent également la mise au point d'une voie de synthèse permettant l'accès à une nouvelle famille de composés chimiques : les 1-hydroxy-3H-oxaborolo[4,3-b]pyridines qui seront à leur tour évalués pour leurs propriétés biologiques. Enfin, une partie expérimentale décrit les moyens mis en oeuvre pour obtenir tous les dérivés synthétisés, ainsi que leurs caractéristiques analytiques.

The present study describes the synthesis and the screening of the biological properties of new pyridninylboronic acids and esters. The first part sets back this work in its chemical and biological context. After a reminder of the main synthetic routes to boronic acids and esters, mostly in the heterocyclic series, the different biological properties of organoboron compounds are developed. The diversity of the depicted activities (as insecticidal, antifungal, antibacterial, antiparasitic or protease inhibitors…) reveals all the medicinal interest of these derivatives. Following the implementation of the structure-activity relationships stemming from the antibacterial screening, the second of this manuscript is devoted to the hit-to-lead chemistry personal work and describes the synthesis of substituted pyridinylboronic acids and esters via lithiation reactions. A small chemical library was thus achieved and its biological evaluation lead to the identification of two new hit derivatives that pave the way for future work. The chemical part also describes the implementation of a synthetic route to 1-hydroxy-3H-oxaborolo[4,3-b]pyridines, a new chemical family that will further be evaluated for their biological properties. Finally, experimental procedures and analytical data allowing the synthesis and identification of all compounds are included in an experimental section.