Thèse soutenue

Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux composés à dualité d'action dans le traitement de la maladie d'Alzheimer

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Auteur / Autrice : David Genest
Direction : Patrick Dallemagne
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacochimie et modélisation moléculaire
Date : Soutenance en 2012
Etablissement(s) : Caen

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La maladie d’Alzheimer (MA) concerne un nombre croissant de patients, environ un million en France. Pourtant il n’existe pas actuellement de traitement curatif. De nombreuses recherches menées pour combattre cette maladie complexe multifactorielle ont ciblé l’acétylcholinestérase avec l’objectif de ralentir son activité. Ceci a permis l’obtention de médicaments présentant une action seulement symptomatique et modérée. Par ailleurs, il a été déterminé qu’outre son rôle d’estérase, cette enzyme participe, via son site périphérique anionique, à la formation des plaques amyloïdes, considérées comme l’un des principaux facteurs neurotoxiques impliqués dans la pathogenèse de la MA. De plus, d’autres cibles d’intérêt ont été identifiées, notamment les récepteurs à la sérotonine 5-HT4 dont l’activation permet la libération d’un peptide neuroprotecteur, sAPPα. L’obtention d’un agoniste de ces récepteurs permettrait donc d’espérer aboutir à un traitement curatif. Enfin, une approche récente dite "multi-target-directed ligand" a montré que malgré une phase initiale de recherche plus complexe, la mise en œuvre d’une unique molécule visant plusieurs cibles devrait permettre d’aboutir en clinique à de meilleurs résultats que l’utilisation de plusieurs principes actifs, chacun ne visant qu’une cible. Nos travaux se sont appuyés sur des résultats précédemment obtenus au laboratoire et ont donc eu pour objectif de pharmacomoduler les molécules inhibant le plus fortement l’acétylcholinestérase, dans le but de conserver cette activité tout en leur conférant une composante agoniste des récepteurs 5 HT4 ainsi qu’en les rendant également inhibitrices du site périphérique de l’acétylcholinestérase.